伊曲茶碱 | 155270-99-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 伊曲茶碱
• 中文别名: (E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮；1-苯基-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷马来酸盐；8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮
• 英文名称: istradefylline
• 英文别名: KW-6002；(E)-8-(3,4-dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methylxanthine；(E)-1,3-diethyl-8-(3,4-dimethoxystyryl)-7-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione；8-[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)vinyl]-1,3-diethyl-7-methylpurine-2,6-dione；8-[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-1,3-diethyl-7-methylpurine-2,6-dione
• CAS: 155270-99-8
• 化学式: C₂₀H₂₄N₄O₄
• 分子量: 384.435
• InChiKey: IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N

物化性质

• 熔点：
  191 °C
• 沸点：
  601.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶，5mg/mL（澄清溶液）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  76.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

尿液中发现的主要代谢物是活性4'-O-单脱甲基异特拉菲林（M1）。异特拉菲林主要通过CYP1A1、CYP3A4和CYP3A5代谢。CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18和CYP2D6也在一定程度上参与了异特拉菲林的代谢。其他已识别的代谢物包括1-β-羟基化-4'-O-脱甲基异特拉菲林（M2）、3',4'-O-二脱甲基异特拉菲林（M3）、M1硫酸结合物（M4）、M1葡萄糖苷酸（M5）、1-β-羟基化异特拉菲林（M8）和氢化M3（M10）。

The primary metabolite found in urine is the active 4'-O-monodesmethyl istradefylline (M1). Istradefylline is metabolized mainly by CYP1A1, CYP3A4, and CYP3A5. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, and CYP2D6 also partly contribute the the metabolism of istradefylline. Other identified metabolites are 1-β-hydroxylated-4’-O-demethyl istradefylline (M2), 3’,4’-O-didemethyl istradefylline (M3), M1 sulfate conjugate (M4), M1 glucuronide (M5), 1-β-hydroxylated istradefylline (M8) and hydrogenated M3 (M10).

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在上市前的对照试验中，接受伊斯拉德菲林治疗的受试者中，血清ALT（谷丙转氨酶）升高的情况发生了4%至11%，而接受安慰剂的受试者中发生的情况为5%至6%，其中大多数同时接受了多种其他帕金森病治疗药物。这些升高通常是轻到中度的严重程度，无症状且在过程中自行限制。ALT升高超过正常上限3倍的情况发生在不到1%的受试者中，很少导致治疗中断。所有氨基转移酶升高的情况都没有伴随症状或黄疸。在预注册的临床试验中，以及随后更广泛使用时，伊斯拉德菲林并未与临床上明显的肝损伤案例相关联。然而，它的临床使用范围有限。

In prelicensure controlled trials, serum ALT elevations occurred in 4% to 11% of istradefylline-treated subjects compared to 5% to 6% of placebo recipients, most of whom were taking multiple other agents for Parkinson disease. The elevations were usually mild-to-moderate in severity, asymptomatic and self-limited in course. ALT elevations above 3 times the ULN occurred in less than 1% recipients and rarely led to discontinuation. None of the aminotransferase elevations were accompanied by symptoms or jaundice. In preregistration clinical trials and subsequently with its more widespread use, istradefylline has not been linked to instances of clinically apparent liver injury. It has, however, had limited clinical use.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

伊司他喋呤在大约98%的血浆中与蛋白质结合，主要与血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白结合。

Istradefylline is approximately 98% protein bound in plasma, mostly to serum albumin and alpha-1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

伊斯特拉德非林达到最大血药浓度（Cmax）为181.1纳克/毫升，达到最大血药浓度的时间（Tmax）为2.0小时，药时曲线下面积（AUC）为11,100纳克*小时/毫升。主要活性代谢物M1达到最大血药浓度（Cmax）为4.34纳克/毫升，达到最大血药浓度的时间（Tmax）为3.5小时。代谢物M8达到最大血药浓度（Cmax）为12.6纳克/毫升，达到最大血药浓度的时间（Tmax）为3.0小时，药时曲线下面积（AUC）为610纳克*小时/毫升。

Istradefylline reaches a Cmax of 181.1ng/mL with a Tmax of 2.0h and an AUC of 11,100ng\*h/mL. M1, the primary active metabolite, reaches a Cmax of 4.34ng/mL with a Tmax of 3.5h. The M8 metabolite reaches a Cmax of 12.6ng/mL with a Tmax of 3.0h and an AUC of 610ng\*h/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

给予雄性大鼠3毫克/千克的口服剂量中，有17.6%通过尿液排出，68.3%通过粪便排出。在尿液中，总剂量的5.31%是M3代谢物，1.96%是M1代谢物。在粪便中，总剂量的30.60%是M3代谢物，9.34%是M1代谢物，8.33%是M10代谢物，还有1.62%是未改变的istradefylline。

A 3mg/kg oral dose given to male rats was 17.6% elminated in the urine and 68.3% eliminated in the feces. In urine, 5.31% of the total dose was the M3 metabolite and 1.96% of the total dose was the M1 metabolite. In feces, 30.60% of the total dose was the M3 metabolite, 9.34% of the total dose was the M1 metabolite, 8.33% of the total dose was the M10 metabolite, and 1.62% of the total dose was unchanged istradefylline.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

伊司特来非林的表观分布容积为448-557升。

The apparent volume of distribution of istradefylline is 448-557L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

伊司特来非林的表观清除率是4.1-6.0L/h。

The apparent clearance of istradefylline is 4.1-6.0L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1 / PGIII
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

伊曲茶碱（Istradefylline）是一种用于治疗帕金森病的药物。它通过抑制多巴胺D1受体，增强左旋多巴和卡比多巴的效果。

根据提供的信息，伊曲茶碱的合成路线如下：

合成步骤 1. 制备化合物III（5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐）

• 反应物：5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮
• 使用氯化氢气体进行成盐反应，生成目标化合物III。
• 收率84%。

2. 制备化合物IV（N-(5,6-二氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酰胺）

• 反应物：化合物III 和乙酰氯
• 在低温下滴加N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌反应。
• 收率94%。

3. 制备化合物V（N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酰胺）

• 反应物：化合物IV 和 NaOH 水溶液
• 回流条件下反应。
• 收率94%。

4. 制备化合物VI（1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮）

• 反应物：化合物V 和碳酸钾，碘甲烷
• 在50℃-60℃下反应。
• 收率95%。

5. 制备伊曲茶碱（1,3-二乙基-7,8-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮）

• 反应物：化合物VI，藜芦醛，乙酸和乙酸酐
• 在110℃下反应。
• 调节pH后析晶。
• 收率92%，纯度99.9%。

总结

伊曲茶碱的合成涉及多个步骤，包括成盐、酰化、脱保护等。每一步都需要严格控制温度和溶剂的选择来确保反应的有效性和产率。最终产品通过HPLC确认其高纯度（99.9%）。

这种药物主要用于治疗帕金森病，它能够与多巴胺D1受体结合，增强左旋多巴的疗效，从而改善患者的症状。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊曲茶碱 在 氢溴酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以6.7 g的产率得到1H-嘌呤-2,6-二酮，8-[2-（3,4-二羟基苯基）乙烯基]-1,3-二乙基-3,7-二氢-7-甲基-，（E）-（9CI）
  参考文献：
  名称：

  伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法

  摘要：

  本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种伊曲茶碱去甲基杂质的制备及纯化方法。以伊曲茶碱为原料，制备高纯度的三种去甲基杂质化合物：I、II和III，该方法工艺简单、易操作、纯化简单、收率高，所制备的杂质纯度高，能够为伊曲茶碱的质量控制提供合格的杂质对照品。本发明公开制备的伊曲茶碱杂质对照品可为伊曲茶碱工艺研发中该杂质的监控提供重要参照依据，提高伊曲茶碱质量监控水平，对于药用伊曲茶碱的开发具有重大的意义与实用价值。

  公开号：

  CN113248505A
• 作为产物：
  描述：

  5,6-diamino-1,3-diethylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione hydrochloride 在 乙酸酐 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 丙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 伊曲茶碱
  参考文献：
  名称：

  一种伊曲茶碱的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种式（Ⅰ）所示的伊曲茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：以式（Ⅱ）所示的6‑氨基‑1,3‑二乙基‑5‑亚硝基‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮为原料，通过催化还原、成盐得到式（Ⅲ）所示的5,6‑二氨基‑1,3‑二乙基‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮盐酸盐；化合物（Ⅲ）再进行乙酰化，得到式（Ⅳ）所示的N‑(6‑氨基‑1,3‑二乙基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑基)乙酰胺；进一步关环，得到式（Ⅴ）所示的1,3‑二乙基‑8‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6(3H,7H)‑二酮；化合物（Ⅴ）先甲基化，后与式（Ⅶ）所示的藜芦醛发生缩合反应，得到终产物伊曲茶碱。本发明提供了一种新的伊曲茶碱制备方法，该方法使用商业易得、价格低廉的原料，生产工艺更环保，所得产物伊曲茶碱产率和纯度高，具有较大实用价值。

  公开号：

  CN106632332B

文献信息

• 伊曲茶碱类衍生物及其制备方法和应用
  申请人：山东新华制药股份有限公司

  公开号：CN112209930B

  公开（公告）日：2023-05-16

  本发明提供了伊曲茶碱衍生物及其制备方法和应用，包含所述化合物的药理活性，为了满足多种剂型的要求，同时为了寻找药理活性相当或更优的候选化合物，以伊曲茶碱为先导化合物，在保持伊曲茶碱药效基团杂环中心不变的前提下，对其进行结构修饰，并对所得到的化合物进行药理活性筛选，以期获得药理活性更优、毒副作用更小的候选药物；本发明还涉及提供一种新型选择性腺苷A2A受体拮抗药的新化合物的生物活性研究方法。
• [EN] INDAZOLE DERIVATIVES WHICH INTERACT WITH THE G-PROTEIN COUPLED RECEPTOR FAMILY<br/>[FR] DERIVES D'INDAZOLE D'INTERACTION AVEC LA FAMILLE DES RECEPTEURS COUPLES A LA PROTEINE G
  申请人：BIOFOCUS DISCOVERY LTD

  公开号：WO2005056532A1

  公开（公告）日：2005-06-23

  Compounds of the general formula: (I) wherein Y, R and R’ are as described in the specification. Further included are pharmaceutical compositions comprising the compounds, processes for their preparation, as well as the use of the compounds for the preparation of a medicament against BRS-3 receptor-related disorders.

  公式（I）中的Y、R和R'如说明书所述。进一步包括包含这些化合物的药物组合物，它们的制备过程，以及这些化合物用于制备治疗BRS-3受体相关疾病的药物的应用。
• An efficient route to xanthine based A2A adenosine receptor antagonists and functional derivatives
  作者：Paul LaBeaume、Ma Dong、Michail Sitkovsky、Elizabeth V. Jones、Rhiannon Thomas、Sara Sadler、Amy E. Kallmerten、Graham B. Jones

  DOI：10.1039/c003382k

  日期：——

  A one-pot route to 8-substituted xanthines has been developed from 5,6-diaminouracils and carboxaldehydes. Yields are good and the process applicable to a range of substrates including a family of A2A adenosine receptor antagonists. A new route to the KW-6002 family of antagonists is presented including a pro-drug variant, and application to related image contrast agents developed.

  已开发出一条从5,6-二氨基尿嘧啶和羰基化合物出发，制备8-取代黄嘌呤的一锅法路线。该方法产率高，适用于多种底物，包括一组A2A腺苷受体拮抗剂。本文介绍了一条制备KW-6002拮抗剂家族的新路线，包括一种前药变体，并应用于开发相关造影剂。
• Inhibition of monoamine oxidase B by selective adenosine A 2A receptor antagonists
  作者：Jacobus P Petzer、Salome Steyn、Kay P Castagnoli、Jiang-Fan Chen、Michael A Schwarzschild、Cornelis J Van der Schyf、Neal Castagnoli

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00648-x

  日期：2003.4

  in the low micro M to nM range. Included in this series is (E)-1,3-diethyl-8-(3,4-dimethoxystyryl)-7-methylxanthine (KW-6002), a potent A(2A) antagonist and neuroprotective agent that is in clinical trials. The results of these studies suggest that MAO-B inhibition may contribute to the neuroprotective potential of A(2A) receptor antagonists such as KW-6002 and open the possibility of designing dual

  对A（2A）受体亚型具有选择性的腺苷受体拮抗剂（A（2A）拮抗剂）正在作为可能的治疗药物，用于对症治疗与帕金森氏病（PD）相关的运动障碍。PD的MPTP小鼠模型中的最新研究结果表明，A（2A）拮抗剂可能具有神经保护特性。由于单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂还增强运动功能并降低MPTP神经毒性，因此我们研究了几种A（2A）拮抗剂和结构相关化合物对MAO-B的抑制作用，以确定是否抑制MAO-B可能有助于观察到的神经保护作用。这些研究的结果已经确定，所有从（E）-8- styrylxanthinyl衍生的A（2A）拮抗剂在体外均表现出显着的MAO-B抑制特性，其K（i）值在低micro M至nM范围内。该系列产品包括（E）-1,3-二乙基-8-（3,4-二甲氧基苯乙烯基）-7-甲基黄嘌呤（KW-6002），这是一种有效的A（2A）拮抗剂和神经保护剂，正在临床试验中。这些研究的结果表明，MAO-B
• 一种伊曲茶碱的环保制备方法
  申请人：新发药业有限公司

  公开号：CN110041330B

  公开（公告）日：2020-08-11

  本发明提供一种伊曲茶碱的环保制备方法，利用2‑甲基氨基氰基乙酸酯为初始原料，经过先酰胺化后环化或先环化后酰胺化反应，制备1,3‑二乙基‑5‑(N‑甲基‑N‑(E)‑3,4‑二甲氧基苯丙烯酰基)氨基‑6‑氨基脲嘧啶，然后再于碱存在下经环化制备伊曲茶碱。本发明方法原料价廉易得，步骤简单安全，绿色环保，成本低；所制备得到的产品色泽浅、纯度高、产率高。