11-chloro-2-methyl-17-((methylsulfonyl)methyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[11,12][1,6]dioxacyclododecino[2,3-b:4,5-c']dipyridin-3(2H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 11-chloro-2-methyl-17-((methylsulfonyl)methyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[11,12][1,6]dioxacyclododecino[2,3-b:4,5-c']dipyridin-3(2H)-one
• 英文别名: 12-Chloro-23-methyl-4-(methylsulfonylmethyl)-8,19-dioxa-6,23-diazatetracyclo[18.4.0.02,7.09,14]tetracosa-1(24),2(7),3,5,9(14),10,12,20-octaen-22-one；12-chloro-23-methyl-4-(methylsulfonylmethyl)-8,19-dioxa-6,23-diazatetracyclo[18.4.0.02,7.09,14]tetracosa-1(24),2(7),3,5,9(14),10,12,20-octaen-22-one
• 化学式: C₂₃H₂₃ClN₂O₅S
• 分子量: 474.965
• InChiKey: UOKIJOMSTWVTHP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  94.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯-2-碘苯甲醚, 在 四氢吡咯 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 palladium 10% on activated carbon 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 potassium acetate 、 三溴化硼 、 三溴化磷 、 caesium carbonate 、 cesium fluoride 、 lithium hydroxide 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 85.17h， 生成 11-chloro-2-methyl-17-((methylsulfonyl)methyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[11,12][1,6]dioxacyclododecino[2,3-b:4,5-c']dipyridin-3(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  基于片段，结构使能的新型吡啶酮和吡啶酮大环化合物作为有效的溴结构域和末端结构域（BET）家族溴结构域抑制剂的发现。

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质的BET家族成员已被鉴定为在多种癌细胞系中阻断增殖的潜在靶标。针对BRD4溴结构域的结合剂的二维NMR片段筛选确定了结合亲和力较弱（1，Ki = 160μM）的苯基哒嗪酮片段。片段1的SAR研究，借助基于X射线结构的设计，使得能够合成有效的吡啶酮和大环吡啶酮抑制剂，这些抑制剂在生化和基于细胞的测定中均显示出单位数纳摩尔的效力。这些系列中的高级类似物在啮齿动物PK研究中表现出较高的口服暴露量，并在小鼠侧翼异种移植模型中显示出显着的肿瘤生长抑制功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00017

文献信息

• [EN] BROMODOMAIN INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE BROMODOMAINE
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2015085925A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention provides for compounds of formula (I) wherein Rx, X, Y, Y1, L1, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, and A8, have any of the values defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are useful as agents in the treatment of diseases and conditions, including inflammatory diseases, cancer, and AIDS. Also provided are pharmaceutical compositions comprised of one or more compounds of formula (I).

  本发明提供了一种具有以下式（I）的化合物，其中Rx、X、Y、Y1、L1、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8具有规范中定义的任何值，以及其药学上可接受的盐，这些化合物可用作治疗疾病和病况的药剂，包括炎症性疾病、癌症和艾滋病的药剂。还提供了由一种或多种式（I）化合物组成的药物组合物。
• BROMODOMAIN INHIBITORS
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：EP3080132A1

  公开（公告）日：2016-10-19
• Fragment-Based, Structure-Enabled Discovery of Novel Pyridones and Pyridone Macrocycles as Potent Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Family Bromodomain Inhibitors
  作者：Le Wang、John K. Pratt、Todd Soltwedel、George S. Sheppard、Steven D. Fidanze、Dachun Liu、Lisa A. Hasvold、Robert A. Mantei、James H. Holms、William J. McClellan、Michael D. Wendt、Carol Wada、Robin Frey、T. Matthew Hansen、Robert Hubbard、Chang H. Park、Leiming Li、Terrance J. Magoc、Daniel H. Albert、Xiaoyu Lin、Scott E. Warder、Peter Kovar、Xiaoli Huang、Denise Wilcox、Rongqi Wang、Ganesh Rajaraman、Andrew M. Petros、Charles W. Hutchins、Sanjay C. Panchal、Chaohong Sun、Steven W. Elmore、Yu Shen、Warren M. Kati、Keith F. McDaniel

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00017

  日期：2017.5.11

  Members of the BET family of bromodomain containing proteins have been identified as potential targets for blocking proliferation in a variety of cancer cell lines. A two-dimensional NMR fragment screen for binders to the bromodomains of BRD4 identified a phenylpyridazinone fragment with a weak binding affinity (1, Ki = 160 μM). SAR investigation of fragment 1, aided by X-ray structure-based design

  含溴结构域的蛋白质的BET家族成员已被鉴定为在多种癌细胞系中阻断增殖的潜在靶标。针对BRD4溴结构域的结合剂的二维NMR片段筛选确定了结合亲和力较弱（1，Ki = 160μM）的苯基哒嗪酮片段。片段1的SAR研究，借助基于X射线结构的设计，使得能够合成有效的吡啶酮和大环吡啶酮抑制剂，这些抑制剂在生化和基于细胞的测定中均显示出单位数纳摩尔的效力。这些系列中的高级类似物在啮齿动物PK研究中表现出较高的口服暴露量，并在小鼠侧翼异种移植模型中显示出显着的肿瘤生长抑制功效。