克拉维酸 | 58001-44-8

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 克拉维酸
• 中文别名: (Z)-(2R,5R)-3-(2-羟基亚乙烯基)-7-氧代-4-氧杂-L-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；(2R,3Z,5R)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；棒酸
• 英文名称: clavulanic acid
• 英文别名: (2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid；potassium clavulanate；clavulonic acid；clavulanate；(2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
• CAS: 58001-44-8
• 化学式: C₈H₉NO₅
• 分子量: 199.163
• InChiKey: HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N

物化性质

• 沸点：
  545.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.65±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O：50 mg/mL（251.05 mM；需要超声波）
• 物理描述：
  Solid
• 熔点：
  117.5-118°C
• 水溶性：
  0.23
• 稳定性/保质期：

  克拉维酸钠(Sodium Clavulanate)：化学式为C8H8NNaO5，是一种白色针状结晶，熔点为68℃，其旋光度在水中测定为[α]20D+47.1°。

  克拉维酸钾(Potassium Clavulanate)：化学式为C8H8KNO5，同样呈现无色针状晶体形态，易溶于水，但其水溶液不够稳定。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.2
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

克拉维酸被大量代谢，形成代谢物2,5-二氢-4-(2-羟基乙基)-5-氧代-1H-吡咯-3-羧酸和1-氨基-4-羟基丁烷-2-酮。在一项药代动力学研究中，发现第一种代谢物占总剂量的15.6%，而第二种代谢物据报道占总剂量的8.8%。

Clavulanic acid is heavily metabolized to form the metabolites 2,5-dihydro-4-(2- hydroxyethyl)-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylic acid and 1-amino-4-hydroxy-butan-2-one. The first metabolite was found to account for 15.6% of the dose while the second metabolite was reported to account for 8.8% of the dose in one pharmacokinetic study.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

阿莫西林的血浆蛋白结合率约为25%。

The plasma protein binding of amoxicillin is about 25%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

克拉维酸口服时在胃肠道中吸收良好。在给四位受试者服用放射性标记的克拉维酸后，最低吸收率为73%，平均绝对生物利用度计算为64%。在一项药代动力学研究中，8名健康研究志愿者的平均Cmax为2.098 ± 0.441微克/毫升。同一研究报告了平均Tmax为1.042 ± 0.80小时。根据另一项药代动力学研究，Tmax报告为40-120分钟。

Clavulanic acid, when taken orally, is well absorbed in the gastrointestinal tract. After administration of radiolabeled clavulanic acid to four human subjects, a minimum of 73% absorption and the average absolute bioavailability was calculated at 64%. The mean Cmax in a group of 8 healthy research volunteers was 2.098 ± 0.441 micrograms/ml in a pharmacokinetic study. The same study reported a mean Tmax of 1.042 ± 0.80 hours. Tmax is reported to be 40-120 minutes according to another pharmacokinetic study.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在大约40至65%的克拉维酸以未改变的药物形式在摄入后前6小时内通过尿液排出。克拉维酸的代谢物被发现通过尿液和粪便排出，以及作为二氧化碳在呼出的空气中。克拉维酸通过肾脏和非肾脏过程清除。大约17%的放射性标记剂量的克拉维酸在呼出的空气中排出，8%的剂量在粪便中排出。

About 40 to 65% of the clavulanic acid is excreted as unchanged drug in urine during the first 6 hours following ingestion. The metabolites of clavulanic acid are found to be excreted in the urine and feces and as carbon dioxide in expired air. Clavulanate is cleared by both renal and non-renal processes. About 17% of radiolabeled dose of clavulanic acid was found to be exhaled in expired air and 8% of a dose was found to be excreted in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在一项对4名健康志愿者进行的研究中，给予了一剂放射性标记的克拉维酸，确定了其分布容积为12升。克拉维酸分布到各种组织和间质液中。在胆囊、腹部、皮肤、脂肪和肌肉组织中测量到了具有临床意义的浓度。胆汁、脓液、滑膜和腹膜液中也被发现有治疗浓度的克拉维酸。对动物的研究表明，克拉维酸可以穿过胎盘。

A study in 4 healthy volunteers administered a radiolabeled dose of clavulanic acid determined a volume of distribution of 12L.Clavulanic acid is distributed to various tissues and interstitial fluid. Clinically significant concentrations have been measured in the gallbladder, abdomen, skin, fat, and muscle tissues. Bile, pus, synovial and peritoneal fluids are also found to have therapeutic concentrations of clavulanic acid. Studies of animals have demonstrated that clavulanic crosses the placenta.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在4名健康志愿者进行的克拉维酸药代动力学研究中，克拉维酸的清除率为0.21升/分钟。另一资源表明，克拉维酸的平均清除率为12.20升/小时/70公斤。肾功能衰竭的患者可能需要调整剂量。

The clearance of clavulanic acid in a pharmacokinetic study of 4 healthy volunteers administered a radiolabeled dose of clavulanic acid was 0.21 l/min. Another resource indicates the average clearance of clavulanic acid is 12.20 liters/h/70 kg. Dose adjustments may be required in patients with renal failure.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品运输编号：
  25kgs
• 海关编码：
  2934995000
• 储存条件：
  | 常温 |

制备方法与用途

克拉维酸简介

克拉维酸（Clavulanate Potassium），商品名为棒酸钾。它是一种氧青霉烷类β-内酰胺酶抑制剂，由β-内酰胺环和氢化异噁唑环骈合而成，属于自杀性酶抑制剂。

药物相互作用

克拉维酸钾与青霉素类和头孢菌素类抗生素（如氨苄西林、阿莫西林、替卡西林或头孢噻啶等）联合使用时，对多种产生β-内酰胺酶的细菌具有协同抗菌效果。

临床应用

克拉维酸钾广泛应用于与青霉素类药物复合制剂中，例如奥格门丁（阿莫西林+克拉维酸钾）、替门汀（替卡西林钠+克拉维酸钾），用于治疗由敏感菌引起的多种感染：包括肺炎、支气管炎、中耳炎、鼻窦炎、皮肤和软组织感染以及泌尿系统感染等。

药理作用

尽管克拉维酸本身具有微弱的抗菌活性，但它能够与多数β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆复合物。它不仅对葡萄球菌产生的酶有抑制作用，还对多种革兰阴性菌产生的酶也有显著效果。因此，它是有效的β-内酰胺酶抑制药，单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以克服微生物产生的耐药性，提高疗效。

化学性质

克拉维酸钠（Sodium Clavulanate）：化学式 C8H8NNaO5。呈白色针状结晶，熔点为68℃，比旋光度[α]D20+47.1°(C=1，水)。

克拉维酸钾（Potassium Clavulanate）：化学式 C8H8KNO5。呈无色针状结晶，易溶于水，但其水溶液不稳定。

用途

作为β-内酰胺酶抑制剂，克拉维酸本身具有微弱的抗菌活性，但它能够抑制葡萄球菌及多数革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶。通过与β-内酰胺类抗生素牢固结合，生成不可逆复合物，使酶失去活性。因此，在与其他抗生素（如羟氨苄青霉素和替卡西林）配伍使用时，可保护这些抗生素不受β-内酰胺酶的破坏，增强其抗菌效果并扩大抗菌谱，克服致病微生物的耐药性。此类复合制剂包括奥格门汀（Augmentin）和替门汀（Timentin）。

生产方法

生产克拉维酸的方法有两种：一种是通过微生物合成法，以黄豆粉、葡萄糖、淀粉或糊精为原料进行发酵；另一种是化学合成法，以3-甲硫基丙内酰胺为原料，经一系列反应步骤（如烷化和氯化脱羧）制备而成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  克拉维酸 在 吡啶 、 甲基磺酰氯 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 以75%的产率得到9-氯-9-脱氧克拉维酸
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物评估一系列基于β-内酰胺的前药。

  摘要：

  通过使用双重药物概念，合成了6-β-[（R）-2-（克拉维氨基-9-N-基）-2-（4-羟基苯基乙酰胺基）]青蒿酸（10），6-β -[[（R）-2-（氨基）-2-（4-（棒酸-9-O-基）苯基乙酰胺基）]青松酸（13），（Z）-4- [2-（氨氧基西林-4-O -基）亚乙基] -2-（克拉维诺-9-O-基）-3-甲氧基-δ（α，β）-丁烯内酯（19）和3-[（阿莫西林-4-O-基）甲基]-完成了7-（苯氧基乙酰胺基）-（1-氧代）-3- Cephem-4-羧酸（23）。与青霉素G，氨苄西林或阿莫西林不同，这四种迄今未描述的化合物10、13、19和23对产生β-内酰胺酶（betaL）的微生物，金黄色葡萄球菌A9606，金黄色葡萄球菌A15091，金黄色葡萄球菌A20309，S金黄色葡萄球菌95，大肠杆菌A9675，大肠杆菌A21223，大肠杆菌27C7，铜绿假单胞菌18S-H和肺炎克雷伯菌A20634

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(02)00256-0
• 作为产物：
  描述：

  Benzyl Clavulanate 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.75h， 以84%的产率得到克拉维酸
  参考文献：
  名称：

  Brown, Allan G.; Corbett, David F.; Goodacre, Jennifer, Journal of the Chemical Society. Perkin transactions I, 1984, # 4, p. 635 - 650

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
  申请人：Lanter C. James

  公开号：US20050245485A1

  公开（公告）日：2005-11-03

  The present invention is directed to novel indole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of disorders and conditions modulated by the androgen receptor.

  本发明涉及新型吲哚衍生物，含有它们的药物组合物以及它们在治疗由雄激素受体调节的疾病和症状中的应用。
• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• Dual Pharmacophores - PDE4-Muscarinic Antagonistics
  申请人：Callahan James Francis

  公开号：US20090203657A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use as dual chromaphores having inhibitory activity against PDE4 and muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), and thus being useful for treating respiratory diseases.

  本发明涉及具有式（I）的新化合物及其药用盐，药物组合物及其用作对PDE4和肌胆碱受体（mAChRs）具有抑制活性的双色素，因此可用于治疗呼吸道疾病。
• [EN] DUAL PHARMACOPHORES - PDE4-MUSCARINIC ANTAGONISTICS<br/>[FR] PHARMACOPHORES DUALS, ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES ET INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ PDE4
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2009100169A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula's (I) - (VI), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use in therapy, for example as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) and as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), in the treatment of and/or prophylaxis of respiratory diseases, including inflammatory and/or allergic diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, rhinitis (e.g. allergic rhinitis), atopic dermatitis or psoriasis.

  本发明涉及式(I) - (VI)的新化合物，以及其药学上可接受的盐、药物组合物及其在治疗中的应用，例如作为磷酸二酯酶IV (PDE4)的抑制剂和肌碱乙酰胆碱受体 (mAChRs)的拮抗剂，用于治疗和/或预防呼吸道疾病，包括炎症性和/或过敏性疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、鼻炎（例如过敏性鼻炎）、特应性皮炎或银屑病。
• [EN] COMPOUNDS AS MODULATORS OF TIGIT SIGNALLING PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION DE TIGIT
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECH LTD

  公开号：WO2018047139A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  The present invention relates to compound of formula (I) as therapeutic agents to modulate the TIGIT signalling pathway. The invention also encompasses the use of the compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of diseases or disorders mediated by TIGIT.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I），作为调节TIGIT信号通路的治疗剂。该发明还涵盖了利用化合物（I）或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗由TIGIT介导的疾病或紊乱。