卡托普利杂质8 | 62571-86-2

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 卡托普利杂质8
• 英文名称: D-2-methyl-3-mercaptopropionyl-l-prolin
• 英文别名: captopril；1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline；(2S)-1-(2-methyl-3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 62571-86-2；63250-36-2；64838-54-6；112243-88-6；112243-90-0；119238-52-7
• 化学式: C₉H₁₅NO₃S
• 分子量: 217.289
• InChiKey: FAKRSMQSSFJEIM-MLWJPKLSSA-N

物化性质

• 熔点：
  104-108 °C (lit.)
• 比旋光度：
  -129.5 º (c=1, EtOH)
• 沸点：
  427.0±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.2447 (rough estimate)
• 溶解度：
  在水中的溶解度0.1 g/mL,非常轻微混浊,无色

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

使用母乳期间总结：由于母乳中卡托普利的含量较低，婴儿摄入的量很小，预计不会对哺乳婴儿产生任何不良影响。 对哺乳婴儿的影响：在一项12位母亲的报告中，几位母亲在每天三次每次服用卡托普利100毫克的同时继续哺乳。婴儿中没有看到不良影响。[1] 一位妇女在怀孕期间被诊断为库欣病。产后，她每天三次服用美替拉酮250毫克，每天两次服用比索洛尔10毫克，以及每天两次服用卡托普利12.5毫克。她以大约50%的牛奶和50%的配方奶喂养她的早产儿。在产后5周时，婴儿的儿科团队发现他的生长和发展是适当的。[3] 对泌乳和母乳的影响：在一篇报告中的一系列对照研究中，卡托普利对催乳素分泌肿瘤患者的催乳素昼夜节律、对催乳素刺激药物的响应或血清催乳素没有影响。[4] 在一项对年轻高血压男性的研究中，口服卡托普利25毫克在服用后90分钟显著降低了血清催乳素水平，与安慰剂相比。[5] 对于已经建立泌乳的母亲，母体催乳素水平可能不会影响她的哺乳能力。 在一项报告中，12名受试者中有1名妇女在每天三次每次服用卡托普利100毫克时无法产生足够的乳汁进行研究所需，尽管她之前已经成功哺乳了6个月。[1] 目前尚不清楚这种减少是否是卡托普利的影响。

◉ Summary of Use during Lactation:Because of the low levels of captopril in breastmilk, amounts ingested by the infant are small and would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. ◉ Effects in Breastfed Infants:In one report of 12 mothers, several continued to breastfeed their infants while taking captopril 100 mg three times daily. No adverse effects were seen in the infants.[1] A woman was diagnosed with Cushing's disease during pregnancy. Postpartum she took metyrapone 250 mg 3 times daily, bisoprolol 10 mg twice daily, and captopril 12.5 mg twice daily. She breastfed her preterm infant about 50% milk and 50% formula. At 5 weeks postpartum, the infant's pediatric team found his growth and development to be appropriate.[3] ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:In a series of controlled studies reported in one paper, captopril had no effect on the circadian rhythm of prolactin, the response to prolactin-stimulating drugs or serum prolactin in patients with prolactin-secreting tumors.[4] In a study of young hypertensive males, captopril 25 mg orally markedly decreased serum prolactin at 90 minutes after the dose compared to placebo.[5] The maternal prolactin level in a mother with established lactation may not affect her ability to breastfeed. In one report, 1 woman out of 12 subjects was unable to produce enough milk for the study while taking captopril 100 mg 3 times daily even though she had been successfully breastfeeding for 6 months.[1] It is not known if this decrease was an effect of captopril.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 安全说明：
  S26,S36/37,S37/39
• 危险类别码：
  R40,R36/37/38,R43,R63
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  UY0550000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H317,H361
• 危险性防范说明：
  P280
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9

制备方法与用途

卡托普利的制备方法有多种，以下是其中三种主要的方法：

方法一：

1. 合成N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸：从α-甲基丙烯酸和硫代乙酸出发，通过加成反应得到α-甲基-β-乙酰硫基乙酸；然后用氯化亚砜将其转化为酰氯；与脯氨酸在氢氧化钠作用下反应，生成消旋体N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸。
2. 拆分并得到光学活性的(S, S)衍生物：使用二环己胺对上述产物进行拆分，形成两个构型相同的化合物。通过进一步纯化和分离得到(S, S)-N-(3-乙酰巯基-2-D-甲基丙酰基)-1-脯氨酸。
3. 脱去乙酰基生成卡托普利：在氨的甲醇溶液中进行氨解脱乙酰基处理，然后通过离子交换树脂层析纯化，最终得到目标产物卡托普利。

方法二：

1. 制备α-甲基-β-乙酰硫基乙酸：α-甲基丙烯酸与硫代乙酸加成反应。
2. 氯化生成3-溴-2-甲基丙酰氯：将上述产物用氯化亚砜处理，得到3-溴-2-甲基丙酰氯。
3. 合成N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸：在氢氧化钠存在下与L-脯氨酸反应。
4. 光学拆分和脱乙酰基处理：使用二环己胺拆分得到(S, S)异构体，再通过氨解反应生成卡托普利。

方法三：

1. 合成3-溴-2-甲基丙酸：在低温下向2-甲基丙烯酸中通入溴化氢。
2. 制备3-溴-2-甲基丙酰氯：将3-溴-2-甲基丙酸与氯化亚砜反应。
3. 生成N-(3-乙酰巯基-2-D-甲基丙酰基)-1-脯氨酸和(S, S)二环己胺盐：在碱性条件下，使产物与L-脯氨酸反应，再用二环己胺进行拆分。
4. 氨解脱去乙酰基生成卡托普利：通过离子交换树脂层析纯化后的化合物经氨处理得到目标产物。

这些方法各有特点，在实际生产中可根据具体情况选择合适的方法。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卡托普利杂质8 在 sodium hydride 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.41h， 生成 1-[3-(Methanesulfinyl)-2-methylpropanoyl]-L-proline
  参考文献：
  名称：

  Urinary metabolites of 1-(3-Mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl)-L-proline(SQ-14225),a new antihypertensive agent, in rats and dogs.

  摘要：

  在老鼠和狗身上研究了1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸（SQ-14225）的体内代谢。SQ-14225在巯基酰基部分标记了14C，经口服给药，通过比较其Rf值与真实样品的Rf值来确定24小时尿液中的代谢物。通过预先添加N-乙基马来酰亚胺来防止空气氧化，SQ-14225的巯基部分被捕获，未发生改变。在这两种动物中，大部分放射性物质以未改变的SQ-14225及其二硫键（SQ-14551）的形式排出体外。尿液中的放射性物质大部分来自混合二硫键，其中以L-半胱氨酸二硫键（Cys-SQ-14225）为主。N-乙酰基-Cys-SQ-14225也被检测为次要成分，但与谷胱甘肽（GS-SQ-14225）的混合二硫键的含量可以忽略不计。S-甲基-SQ-14225及其亚砜也被识别。从给药SQ-14225-3H标记的脯氨酸部分后放射性物质在胶原蛋白中的

  DOI：

  10.1248/cpb.29.1416
• 作为产物：
  描述：

  1-[3-(triphenylmethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-proline tert.butyl ester 以 苯甲醚 、 三氟乙酸 为溶剂， 反应 1.0h， 以to yield 1-[3-mercapto-2-methylpropanoyl]-L-proline的产率得到卡托普利杂质8
  参考文献：
  名称：

  Proline derivatives and related compounds

  摘要：

  新的脯氨酸衍生物及相关化合物具有一般式##STR1##，可用作血管紧张素转换酶抑制剂。

  公开号：

  US04105776A1

文献信息

• Dithioacylproline derivatives
  申请人：E. R. Squibb & Sons, Inc.

  公开号：US04288368A1

  公开（公告）日：1981-09-08

  Compounds having the formula ##STR1## wherein: R.sub.1 is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl; R.sub.2 is hydrogen and R.sub.3 is hydrogen, hydroxy, alkoxy or halogen, or together R.sub.2 and R.sub.3 can be .dbd.O or --X--(CH.sub.2).sub.t --X-- wherein X is oxygen or sulfur and t is 2 or 3; R.sub.4 is hydrogen or alkyl; R.sub.5 is hydrogen, alkyl or trifluoromethyl; R.sub.6 is alkyl of 1 to 20 carbon atoms, aryl, arylalkyl or a 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 or 2 nitrogen, sulfur or oxygen atoms in the ring; R.sub.7 is aryl; m is 0, 1 or 2; and n is 1 or 2 have useful hypotensive activity.

  具有以下式##STR1##的化合物，其中：R.sub.1为氢、烷基、芳基或芳基烷基；R.sub.2为氢，R.sub.3为氢、羟基、烷氧基或卤素，或者R.sub.2和R.sub.3可以是.dbd.O或--X--(CH.sub.2).sub.t --X--，其中X为氧或硫，t为2或3；R.sub.4为氢或烷基；R.sub.5为氢、烷基或三氟甲基；R.sub.6为1至20个碳原子的烷基、芳基、芳基烷基或含有1个或2个氮、硫或氧原子的5-或6-成员杂环基；R.sub.7为芳基；m为0、1或2；n为1或2具有有用的降压活性。
• Metal-Free Air Oxidation of Thiols in Recyclable Ionic Liquid: A Simple and Efficient Method for the Synthesis of Disulfides
  作者：Devender Singh、Fábio Z. Galetto、Letiére C. Soares、Oscar E. Dorneles Rodrigues、Antonio Luiz Braga

  DOI：10.1002/ejoc.201000126

  日期：2010.5

  An efficient procedure for the oxidative coupling of alkyl, aryl and heteroaryl thiols with atmospheric oxygen is reported. The methodology utilizes BMIM-BF4 as a recyclable solvent and does not require support materials or metal salts. Symmetric disulfides are obtained in excellent yields.

  报道了烷基、芳基和杂芳基硫醇与大气氧的氧化偶联的有效方法。该方法利用BMIM-BF4 作为可回收溶剂，不需要支持材料或金属盐。以极好的收率获得对称二硫化物。
• NONSTEROIDAL COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR AP-1 AND/OR NF-KAPPAB ACITIVITY AND USE THEREOF
  申请人：Dhar T.G. Murali

  公开号：US20110263494A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  Disclosed are compounds of Formula (I) wherein: one of A and D is —N— and the other of A and D is —C—; or enantiomers, diastereomers, or pharmaceutically-acceptable salts thereof. Also disclosed are methods of using such compounds to modulate the function of glucocorticoid receptor activity and pharmaceutical compositions comprising such compounds.

  公开的是具有以下结构的化合物（I）：其中：A和D中的一个是—N—，另一个是—C—；或其对映体、非对映体异构体或药用盐。还公开了使用这些化合物调节糖皮质激素受体活性的方法和包含这些化合物的药物组合物。
• (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and
  申请人：E. R. Squibb & Sons, Inc.

  公开号：US04179568A1

  公开（公告）日：1979-12-18

  Compounds having the formula ##STR1## wherein R.sub.1 and R.sub.4 each is hydrogen, lower alkyl or phenyl-lower alkyl; R.sub.2 is lower alkyl; R.sub.3 is hydrogen, hydroxy or lower alkyl; R.sub.5 is hydrogen or lower alkyl; m is 2 or 3; and n is 0, 1 or 2; are useful analytical tools.

  具有以下结构式的化合物##STR1##其中R.sub.1和R.sub.4分别是氢、较低的烷基或苯基-较低的烷基；R.sub.2是较低的烷基；R.sub.3是氢、羟基或较低的烷基；R.sub.5是氢或较低的烷基；m为2或3；n为0、1或2；这些化合物是有用的分析工具。
• Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
  申请人：New River Pharmaceuticals Inc.

  公开号：US20040063628A1

  公开（公告）日：2004-04-01

  The present invention relates to active agent delivery systems and more specifically to compositions that comprise amino acids, as single amino acids or peptides, covalently attached to active agents and methods for administering conjugated active agent compositions.

  本发明涉及活性物质输送系统，更具体地涉及包含氨基酸，作为单个氨基酸或肽的组成部分，与活性物质共价连接的组合物和用于给予共轭活性物质组合物的方法。