双香豆素 | 66-76-2

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 香豆素及其衍生物
• 中文名称: 双香豆素
• 中文别名: 双羟香豆素；3,3'-亚甲基双(4-羟基香豆素)
• 英文名称: dicoumarol
• 英文别名: dicumarol；3,3'-methylenebis(4-hydroxy-2H-chromen-2-one)；dicoumarin；DIC；4-hydroxy-3-[(4-hydroxy-2-oxochromen-3-yl)methyl]chromen-2-one
• CAS: 66-76-2
• 化学式: C₁₉H₁₂O₆
• mdl: MFCD00006857
• 分子量: 336.301
• InChiKey: DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  290-292 °C(lit.)
• 沸点：
  392.79°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2864 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO:3.06(最大浓度 mg/mL);9.1(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:1):0.5(最大浓度 mg/mL);1.49(最大浓度. mM)DMF:1.25(最大浓度 mg/mL);3.72(最大浓度 mM)水:50.0(最大浓度 mg/mL);148.68(最大浓度 mM)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White or creamy white, crystalline powder
• 气味：
  Slight, pleasant odor
• 味道：
  Slightly bitter taste
• 分解：
  When heated to decomposition it emits acrid smoke and fumes.
• 碰撞截面：
  182 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.052
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

迪双香豆素在人和狗中均不发生共轭反应...

Dicoumarol is not conjugated in either man or dog...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

双香豆素...通过肝脏内质网酶羟基化为不活性化合物。

Dicumarol...hydroxylated to inactive cmpd by enzymes of hepatic endoplasmic reticulum.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

尽管二香豆素和華法林在结构上与香豆素相似，但它们似乎并不是CYP2A6的底物。二香豆素代谢的总体速率在人肝微粒体样本中变化大约5倍，但这种变化与CYP2A6水平和羟基香豆素水平的变化相关性很差（r2=0.126）。

Despite their structural similarity to coumarin, the anticoagulants dicumarol and warfarin do not appear to be substrates for CYP2A6. The overall rate of dicumarol metabolism varied approx 5 fold among the human liver microsomal samples, but this variation correlated poorly (r2= 0.126) with the variation observed in CYP2A6 levels and hydroxycoumarin levels.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

双香豆素类抗凝剂延长氯丙嗪和苯妥英的半衰期，导致氯丙嗪出现低血糖，苯妥英出现血药浓度升高。

Dicumarol admin prolongs the half-life of chlorpropamide and phenytoin, resulting in hypoglycemia in the case of chlorpropamide and an increased plasma drug concn in the case of phenytoin.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

磺胺类药物（尤其是长效的）会从血浆蛋白中取代双香豆素，从而增加其效果。

...Sulfonamides (esp long-acting ones) displace dicumarol from plasma proteins & hence incr effect.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

四氯化碳和氯醛水合物是强力增强其抗凝作用的物质。

...Carbon tetrachloride & chloral hydrates are strong potentiators of its anticoagulant effects.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

Antipyrine（体内）和.sulfinpyrazone（体外）据报道与warfarin发生相互作用，在接受抗凝药治疗的患者中应谨慎使用。/抗凝药/

Antipyrine (in vivo) & sulfinpyrazone (in vitro) have been reported to interact with warfarin and should be used cautiously in pt receiving anticoagulants. /anticoagulants/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

LD50=233 mg/kg（小鼠口服）；LD50=250 mg/kg（大鼠口服）

LD50=233 mg/kg (orally in mice); LD50=250 mg/kg (orally in rats)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

双香豆素(t/2)的个体差异很大，被认为是由于遗传因素造成的。双香豆素被肝脏内质网酶羟基化为无活性化合物。这些代谢物和母药的微量通过尿液排出。一些未吸收的双香豆素出现在粪便中。

Considerable individual variation in t/2 of dicumarol has been attributed to genetic factors. ... dicumarol...hydroxylated to inactive compounds by enzymes of hepatic endoplasmic reticulum. These metabolites and traces of parent drugs are excreted in urine. Some unabsorbed dicumarol appears in feces.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在人体内，从胃肠道吸收双香豆素的过程是缓慢且不规则的。不同个体之间的吸收差异相当大。在循环系统中，双香豆素几乎完全但松散地与血浆白蛋白结合，只有总血浆浓度的一小部分是由未结合的药物表示的。在红细胞中发现了相当大的量，但在脑脊液中几乎没有或没有。双香豆素主要在肺、肝、脾和肾中积累。

In man, absorption of dicumarol from gi tract is slow and erratic. ... There is considerable variation in absorption from one individual to another. Within circulation...almost entirely but loosely bound to plasma albumin, & only small percentage of total plasma concentration is represented by unbound drug. ... Appreciable amount ...found in erythrocytes, but little or none is present in cerebrospinal fluid. ...accumulate/s/ mainly in lung, liver, spleen and kidney.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

给大鼠通过心内注射抗凝剂[(14)C]-双香豆素的全身放射自显影显示，(14)C分布在大多数组织中，以肝脏、肺、心脏和肾脏含量最高。24小时后，肠道中的(14)C水平升高，可能是由于胆汁排泄。最初，双香豆素的静脉剂量在胆汁中的排泄速度比尿液中快；在3小时内，有4%通过胆汁排出，而通过尿液排出的不到0.4%。

Whole-body autoradiography of rats given anticoagulant, [(14)C]-dicumarol by intracardiac injection, indicated that (14)C distributed in most tissues, maximally in liver, lungs, heart, and kidneys. After 24 hr, (14)C levels were high in intestinal tract owing, presumably, to biliary excretion. Initially, iv dose of dicoumarol was more readily excreted in bile than in urine; in 3 hr, 4% was eliminated in bile and less than 0.4% in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

71%的静脉注射剂量[(14)C]-双香豆素在5天内通过粪便排出，23%通过尿液排出。

...71% of iv dose of...[(14)C]-dicoumarol, was excreted in feces and 23% in urine in 5 days.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T,N
• 安全说明：
  S37,S45,S61
• 危险类别码：
  R22,R51/53,R48/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29322985
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• RTECS号：
  GN7875000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险标志：
  GHS07,GHS08,GHS09
• 危险性描述：
  H302,H372,H411
• 危险性防范说明：
  P273,P314
• 储存条件：
  本品应密封避光保存。

SDS

第一部分：化学品名称

化学品中文名称：	双杀鼠灵；敌害鼠
化学品英文名称：	Dicoumarol；3，3-Methylene bis(4-hydroxy coumarin)
中文俗名或商品名：
Synonyms：
CAS No.：	66-76-2
分子式：	C 19 H 12 O 6
分子量：	336.30

第二部分：成分/组成信息

纯化学品 混合物

化学品名称：双杀鼠灵；敌害鼠

有害物成分 含量 CAS No.

第三部分：危险性概述

危险性类别：	第6．1类毒害品
侵入途径：	吸入 食入 经皮吸收
健康危害：	吸入、摄入或经皮肤吸收后对身体有害。为中等毒杀鼠剂。具刺激作用。
环境危害：	对环境有危害。
燃爆危险：	本品可燃，有毒，具刺激性。

第四部分：急救措施

皮肤接触：	用肥皂水及清水彻底冲洗。就医。
眼睛接触：	拉开眼睑，用流动清水冲洗15分钟。就医。
吸入：	脱离现场至空气新鲜处。就医。
食入：	误服者，饮适量温水，催吐。就医。

第五部分：消防措施

危险特性：	遇明火、高热可燃。受高热分解，放出有毒的烟气。
有害燃烧产物：	一氧化碳、二氧化碳。
灭火方法及灭火剂：	消防人员须佩戴防毒面具、穿全身消防服，在上风向灭火。切勿将水流直接射至熔融物，以免引起严重的流淌火灾或引起剧烈的沸溅。灭火剂：雾状水、抗溶性泡沫、二氧化碳、干粉。
消防员的个体防护：
禁止使用的灭火剂：
闪点(℃)：
自燃温度(℃)：
爆炸下限[%(V/V)]：
爆炸上限[%(V/V)]：
最小点火能(mJ)：
爆燃点：
爆速：
最大燃爆压力(MPa)：
建规火险分级：

第六部分：泄漏应急处理

应急处理：

隔离泄漏污染区，周围设警告标志，建议应急处理人员戴好防毒面具，穿化学防护服。不要直接接触泄漏物，小心扫起，装入备用袋中。被污染地面用肥皂或洗涤剂刷洗，经稀释的污水放入废水系统。

第七部分：操作处置与储存

操作注意事项：	密闭操作，局部排风。防止粉尘释放到车间空气中。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶手套。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。避免产生粉尘。避免与氧化剂接触。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。
储存注意事项：	储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。防止阳光直射。包装密封。应与氧化剂、食用化学品分开存放，切忌混储。配备相应品种和数量的消防器材。储区应备有合适的材料收容泄漏物。

第八部分：接触控制/个体防护

最高容许浓度：	中 国 MAC：未制订标准前苏联 MAC：未制订标准美国TLV—TWA：未制订标准
监测方法：
工程控制：	密闭操作，局部排风。
呼吸系统防护：	生产操作或农业使用时，应该佩戴防尘口罩。紧急事态抢救或逃生时，应该佩戴防毒面具。
眼睛防护：	戴化学安全防护眼镜。
身体防护：	穿相应的防护服。
手防护：	戴防化学品手套。
其他防护：	工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作后，淋浴更衣。单独存放被毒物污染的衣服，洗后再用。保持良好的卫生习

第九部分：理化特性

外观与性状：	白色或浅黄色粉末，味苦带臭味。
pH：
熔点(℃)：	287～293
沸点(℃)：
相对密度(水=1)：
相对蒸气密度(空气=1)：
饱和蒸气压(kPa)：
燃烧热(kJ/mol)：
临界温度(℃)：
临界压力(MPa)：
辛醇/水分配系数的对数值：
闪点(℃)：
引燃温度(℃)：
爆炸上限%(V/V)：
爆炸下限%(V/V)：
分子式：	C 19 H 12 O 6
分子量：	336.30
蒸发速率：
粘性：
溶解性：	溶于碱、吡啶，微溶于氯仿、苯，不溶于水、醇、醚。
主要用途：	用作杀鼠剂。

第十部分：稳定性和反应活性

稳定性：	在常温常压下 稳定
禁配物：	强氧化剂。
避免接触的条件：
聚合危害：	不能出现
分解产物：	一氧化碳、二氧化碳。

第十一部分：毒理学资料

急性毒性：	LD50：250mg／kg(大鼠经口) LC50：
急性中毒：
慢性中毒：
亚急性和慢性毒性：
刺激性：
致敏性：
致突变性：
致畸性：
致癌性：

第十二部分：生态学资料

生态毒理毒性：
生物降解性：
非生物降解性：
生物富集或生物积累性：

第十三部分：废弃处置

废弃物性质：
废弃处置方法：	建议用焚烧法处置。在能利用的地方重复使用容器或在规定场所掩埋。
废弃注意事项：

第十四部分：运输信息

危险货物编号：	61902
UN编号：	3027
包装标志：
包装类别：	Ⅱ
包装方法：	塑料袋或二层牛皮纸袋外全开口或中开口钢桶；两层塑料袋或一层塑料袋外麻袋、塑料编织袋、乳胶布袋；塑料袋外复合塑料编织袋（聚丙烯三合一袋、聚乙烯三合一袋、聚丙烯二合一袋、聚乙烯二合一袋）；塑料袋或二层牛皮纸袋外普通木箱；螺纹口玻璃瓶、塑料瓶、复合塑料瓶或铝瓶外普通木箱；塑料瓶、两层塑料袋或两层牛皮纸袋（内或外套以塑料袋）外瓦楞纸箱。
运输注意事项：	储存于阴凉、通风仓间内。远离火种、热源。保持容器密封。避光保存。应与氧化剂、食用化工原料分开存放。不能与粮食、食物、种子、饲料、各种日用品混装、混运。专人保管。操作现场不得吸烟、饮水、进食。搬运时要轻
RETCS号：
IMDG规则页码：

第十五部分：法规信息

国内化学品安全管理法规：	化学危险物品安全管理条例 (1987年2月17日国务院发布)，化学危险物品安全管理条例实施细则 (化劳发[1992] 677号)，工作场所安全使用化学品规定 ([1996]劳部发423号)等法规，针对化学危险品的安全使用、生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应规定；常用危险化学品的分类及标志 (GB 13690-92)将该物质划为第6.1 类毒害品。
国际化学品安全管理法规：

第十六部分：其他信息

参考文献：	1.周国泰，化学危险品安全技术全书，化学工业出版社，1997 2.国家环保局有毒化学品管理办公室、北京化工研究院合编，化学品毒性法规环境数据手册，中国环境科学出版社.1992 3.Canadian Centre for Occupational Health and Safety,CHEMINFO Database.1998 4.Canadian Centre for Occupational Health and Safety, RTECS Database, 1989
填表时间：	年月日
填表部门：
数据审核单位：
修改说明：
其他信息：	6
MSDS修改日期：	年月日

制备方法与用途

Dicoumarol是一种竞争性的NADPH醌还原酶1（NQO1）抑制剂，通过干扰维生素K的代谢用作抗凝血剂。其靶点为NQO1。

体外研究 Dicoumarol是NAD(P)H:醌还原酶1 (NQO1)和PDK1的竞争性抑制剂，IC50分别为0.37±0.15 μM和19.42±0.032 μM。在剂量依赖性地抑制PDK1活性时，Dicoumarol处理200 μM后使PDK1的酶促活性减少了约94%。100 μM Dicoumarol可减少p-PDHA1水平26%，而200 μM则减少72%，但总PDHA1水平没有显著变化。100 μM和200 μM Dicoumarol显著诱导SKOV3细胞凋亡，流式细胞术分析显示100 μM和200 μM处理分别产生约20.87%和24.94%的凋亡细胞，显著高于对照组。值得注意的是，Dicoumarol（已知NQO1抑制剂）可逆转MCF-7-TAMR细胞对他莫昔芬的耐药性。

体内研究 二氯乙酸 (DCA) 100 mg/kg、Dicoumarol 30 mg/kg 和50 mg/kg均显著减少了肿瘤体积并降低了肿瘤重量，与对照组或溶剂组相比。Dicoumarol处理SKOV3异种移植瘤中的总 caspase-3和总抗多ADP核糖聚合酶 (PARP) 显著减少。

类别 农药

毒性分级 高毒

急性毒性 口服-大鼠 LD50: 250 毫克/公斤；口服-小鼠 LD50: 233 毫克/公斤

可燃性危险特性 受热分解，刺激烟雾；药物对生殖系统有潜在副作用：致死胎、畸胎和婴儿不良反应；过量使用可能导致出血。

储运特性 库房应通风干燥；与食品原料分开储存运输

灭火剂 干粉、泡沫、砂土

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  双香豆素 在 potassium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以80%的产率得到4-hydroxy-3-[3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl]-2H-chromen-2-one
  参考文献：
  名称：

  取代的 3-[3-(2-羟基苯基)-3-氧代-1-芳基丙基]-4-羟基香豆素的外消旋形式的简便直接合成：轻松获得一系列生物相关的华法林类似物

  摘要：

  本通讯涉及一系列外消旋形式的 3-[3-(2-羟基苯基)-3-氧代-1-芳基丙基]-4-羟基香豆素的直接、高效和绿色合成，作为脱羧后具有生物学意义的华法林类似物双香豆素衍生物在氢氧化钾水溶液中的水解。这种实用方法的显着特点是操作简单、避免使用任何有机溶剂和繁琐的柱色谱纯化、干净的反应曲线、优异的收率和克级合成适用性。

  DOI：

  10.1055/a-1624-2176
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基香豆素 在 盐酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 双香豆素
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and study of the properties of 4-substituted 3-aminomethylcoumarins

  摘要：

  DOI：

  10.1007/bf00568940

文献信息

• FACTOR XIA-INHIBITING PYRIDOBENZAZEPINE AND PYRIDOBENZAZOCINE DERIVATIVES
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20170275282A1

  公开（公告）日：2017-09-28

  The invention relates to substituted pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives and to processes for preparation thereof, and also to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially of cardiovascular disorders, preferably thrombotic or thromboembolic disorders, and oedemas, and also ophthalmic disorders.

  这项发明涉及取代的吡啶苯并脑和吡啶苯并哌啶衍生物，以及其制备方法，还涉及将其用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病，最好是血栓性或血栓栓塞性疾病，水肿，以及眼科疾病。
• [EN] SUBSTITUTED OXOPYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXOPYRIDINE SUBSTITUÉS
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2017005725A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The invention relates to substituted oxopyridine derivatives and to processes for their preparation, and also to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular disorders, preferably thrombotic or thromboembolic disorders, and o edemas, and also ophthalmic disorders.

  这项发明涉及替代氧吡啶衍生物及其制备方法，以及它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病，最好是血栓性或血栓栓塞性疾病，以及水肿和眼科疾病。
• Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
  申请人：Dow AgroSciences LLC

  公开号：US20180279612A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  This disclosure relates to the field of molecules having pesticidal utility against pests in Phyla Arthropoda, Mollusca, and Nematoda, processes to produce such molecules, intermediates used in such processes, pesticidal compositions containing such molecules, and processes of using such pesticidal compositions against such pests. These pesticidal compositions may be used, for example, as acaricides, insecticides, miticides, molluscicides, and nematicides. This document discloses molecules having the following formula (“Formula One”).

  这份披露涉及具有对节肢动物门、软体动物门和线虫门害虫具有杀虫效用的分子领域，用于生产此类分子的过程，用于此类过程的中间体，含有此类分子的杀虫组合物，以及使用此类杀虫组合物对抗此类害虫的过程。这些杀虫组合物可以用作螨虫剂、杀虫剂、螨虫剂、软体动物杀虫剂和线虫杀虫剂。本文件披露了具有以下式（“式一”）的分子。
• Pharmaceutical preparation containing copolyvidone
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US10098866B2

  公开（公告）日：2018-10-16

  A stabilized preparation which comprises: a unstable drug in a polyethylene glycol-containing preparation; and a coating agent comprising a copolyvidone instead of polyethylene glycol with which the drug is coated.

  一种稳定的制剂，包括：在聚乙二醇含制剂中的不稳定药物；以及一种包衣剂，其包衣剂包括一种共聚维酮，而不是用聚乙二醇包衣药物。
• [EN] MOLECULES HAVING PESTICIDAL UTILITY, AND INTERMEDIATES, COMPOSITIONS, AND PROCESSES, RELATED THERETO<br/>[FR] MOLÉCULES PRÉSENTANT UNE UTILITÉ EN TANT QUE PESTICIDE, ET LEURS INTERMÉDIAIRES, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS
  申请人：DOW AGROSCIENCES LLC

  公开号：WO2017040194A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  This disclosure relates to the field of molecules having pesticidal utility against pests in Phyla Arthropoda, Mollusca, and Nematoda, processes to produce such molecules, intermediates used in such processes, pesticidal compositions containing such molecules, and processes of using such pesticidal compositions aga inst such pests. These pesticidal compositions may be used, for example, as acaricides, insecticides, miticides, molluscicides, and nematicides. This document discloses molecules having the following formula ("Formula One").

  这份披露涉及具有对节肢动物门、软体动物门和线虫门害虫有用的分子领域，用于生产这种分子的过程，用于这种过程的中间体，含有这种分子的杀虫剂组合物，以及使用这种杀虫剂组合物对抗这些害虫的过程。这些杀虫剂组合物可以用作螨虫剂、杀虫剂、螨虫剂、软体动物杀虫剂和线虫杀虫剂。本文件披露了具有以下化学式（“化学式一”）的分子。

表征谱图