吉非替尼中间体B | 912556-91-3

• 物质功能分类: 有机原料 - 有机氟化合物 - 氟苯胺系列
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 吉非替尼中间体B
• 中文别名: 6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基-4-(3-氯-4氟苯胺)喹唑啉
• 英文名称: N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(3-chloropropoxy)-7-methoxyquinazolin-4-amine
• 英文别名: 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-methoxy-6-(3-chloropropoxy)quinazoline
• CAS: 912556-91-3
• 化学式: C₁₈H₁₆Cl₂FN₃O₂
• 分子量: 396.248
• InChiKey: LYHIGZLXZKJTPS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  234-236 °C
• 沸点：
  523.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.392±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  56.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯	4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl acetate	788136-89-0	C17H13ClFN3O3	361.76
  4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇	4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline	184475-71-6	C15H11ClFN3O2	319.723
  4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉	4-chloro-6-(3-chloropropoxy)-7-methoxyquinazoline	692059-41-9	C12H12Cl2N2O2	287.145
  ——	6-(3-chloropropoxy)-7-methoxyquinazolin-4-ol	574738-93-5	C12H13ClN2O3	268.7

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	1-[3-[4-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypropyl]azetidin-3-ol	1456070-17-9	C21H22ClFN4O3	432.882
  ——	N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(piperazin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-amine	295330-45-9	C22H25ClFN5O2	445.924
  吉非替尼	gefitinib	184475-35-2	C22H24ClFN4O3	446.909
  ——	N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(3-methoxyazetidin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-amine	1456070-18-0	C22H24ClFN4O3	446.909
  ——	4-(3'-chloro-4'-fluorophenylamino)-6-[3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-yl)propoxy]-7-methoxyquinazoline	1445860-67-2	C23H24ClFN4O3	458.92
  ——	N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)propoxy)-7-methoxyquinazolin-4-amine	1438072-41-3	C24H27ClFN5O2	471.962
  ——	N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)propoxy)quinazolin-4-amine	1438072-47-9	C25H29ClFN5O2	485.989
  ——	N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(2-thia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)propoxy]quinazolin-4-amine	1456070-15-7	C23H24ClFN4O2S	474.987
  ——	N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)propoxy)quinazolin-4-amine	1438073-86-9	C27H32ClFN4O2	499.028
  ——	4-(3'-chloro-4'-fluorophenylamino)-6-[3-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octane-6-yl)propoxy]-7-methoxyquinazoline	1445860-68-3	C24H26ClFN4O3	472.947

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吉非替尼中间体B 在 盐酸 、 potassium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)propoxy)-7-methoxyquinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND METHODS OF USE

  摘要：

  本发明涉及医学领域。本文提供了氨基喹唑啉衍生物，其盐和药物配方在调节蛋白酪氨酸激酶活性以及调节细胞间和/或细胞内信号传导方面具有用处。本文还提供了包含氨基喹唑啉化合物的药用可接受组合物，以及在治疗哺乳动物，特别是人类的增生性疾病中使用这些组合物的方法。

  公开号：

  US20140228361A1
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯 在 甲醇 、 potassium phosphate tribasic heptahydrate 、 水 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 吉非替尼中间体B
  参考文献：
  名称：

  用于治疗 ESCC 的新型 EGFR 抑制剂（拉罗替尼）的可制造工艺

  摘要：

  据报道，一种用于治疗食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂临床候选药物拉罗替尼 ( 4 )的有效合成工艺的开发用于扩大规模。该工艺以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-乙酸酯( 12 )为调控起始原料，在工艺控制下提供了稳定、可工业化的中间体氯喹唑啉11 。工艺的进一步优化明显提高了反应收率并降低了包括卤代烷潜在遗传毒性杂质（PGI）在内的杂质水平，同时避免了使用费力且耗时的柱层析。超过 110 公斤的拉罗替尼 ( 4) 在一批中最终可以稳定生产用于临床研究。与我们在临床前研究中的初始合成路线相比，这一优化工艺的总产率从 16.2% 显着提高至 55.6%。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00059

文献信息

• [EN] AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOQUINAZOLINE ET LEURS SELS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2013071697A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention relates to the field of medicine. Provided herein are aminoquinazoline derivatives, their salts and pharmaceutical formulations useful in modulating the protein tyrosine kinase activity, and in modulating inter-and/or intra-cellular signaling. Also provided herein are pharmaceutically acceptable compositions comprising the aminoquinazoline compounds and methods of using the compositions in the treatment of hyperproliferative disorders in mammals, especially humans.

  本发明涉及医学领域。本文提供了氨基喹唑啉衍生物、其盐和药物配方，用于调节蛋白酪氨酸激酶活性，以及调节细胞间和/或细胞内信号传导。本文还提供了包含氨基喹唑啉化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗哺乳动物，特别是人类的增生性疾病的方法。
• [EN] IMMUNOPHILIN BINDING AGENTS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE LIAISON À L'IMMUNOPHILINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2020163594A1

  公开（公告）日：2020-08-13

  Described herein, inter alia, are immunophilin binding compounds and methods of treating CNS diseases, including co-administering outside the CNS of a subject an anti-CNS disease drug and a compound described herein.

  本文描述了免疫蛋白结合化合物以及治疗中枢神经系统疾病的方法，包括在主体的中枢神经系统外联合给予一种抗中枢神经系统疾病药物和本文描述的化合物。
• N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的制备新方法
  申请人：陕西师范大学

  公开号：CN103539702B

  公开（公告）日：2016-03-30

  本发明提供了一种合成N’-芳基-N，N-二甲基甲脒的新方法。该方法先以N，N-二甲基甲酰胺与硫酸二甲酯反应成亚胺盐；生成的亚胺盐在碱的存在下，与芳胺反应生成N’-芳基-N，N-二甲基甲脒；该甲脒可与其它胺作用生成喹唑啉类化合物，可用于抗肿瘤药物埃罗替尼、拉帕替尼和吉非替尼等的合成。该方法反应条件温和，适合于工业化生产。
• [EN] IMMUNOPHILIN-DEPENDENT INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DÉPENDANTS D'IMMUOPHILINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2020163598A1

  公开（公告）日：2020-08-13

  Disclosed herein, inter alia, are immunophilin binding compounds and methods of using the same.

  本公开的内容包括免疫蛋白结合化合物及其使用方法。
• Novel EGFR inhibitors prepared by combination of dithiocarbamic acid esters and 4-anilinoquinazolines
  作者：Ri-Dong Li、Xin Zhang、Qiao-Yan Li、Ze-Mei Ge、Run-Tao Li

  DOI：10.1016/j.bmcl.2011.04.096

  日期：2011.6

  basis of combination strategy, a novel series of EGFR inhibitors were designed and synthesized by combination of dithiocarbamic acid esters and 4-anilinoquinazolines. The effect of the synthesized compounds on cell proliferation was evaluated by MTT assay in three human cancer cell lines: MDA-MB-468, SK-BR-3 and HCT-116. Two compounds (11d and 11f) were found more potent against all three cell lines and

  在联合策略的基础上，通过二硫代氨基甲酸酯与4-苯胺基喹唑啉的结合，设计合成了一系列新的EGFR抑制剂。通过MTT测定法在三种人癌细胞系：MDA-MB-468，SK-BR-3和HCT-116中评估了合成化合物对细胞增殖的作用。发现两种化合物（11d和11f）对所有三种细胞系均更有效力，而五种化合物（11a，11d – 11g））被发现对MDA-MB-468和SK-BR-3都比拉帕替尼更有效。SAR研究表明，喹唑啉C6和C7位置的取代基，二硫代氨基甲酸酯部分的胺成分和连接基极大地影响了活性。这项工作为有效的酪氨酸激酶抑制剂的制备提供了有希望的新策略。