4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino]-7-methoxy-6-{3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabicyclo[4.3.0]nonane-8-yl]propoxy}-quinazoline

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino]-7-methoxy-6-{3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabicyclo[4.3.0]nonane-8-yl]propoxy}-quinazoline
• 英文别名: Larotinib；6-[3-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-hexahydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrrol-6-yl]propoxy]-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxyquinazolin-4-amine
• 化学式: C₂₄H₂₆ClFN₄O₄
• 分子量: 488.946
• InChiKey: UFUKZMIXTOMMLU-ZRZAMGCNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  78
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino]-7-methoxy-6-{3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabicyclo[4.3.0]nonane-8-yl]propoxy}-quinazoline 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-{3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabicyclo[4.3.0]nonane-8-yl]propoxy}quinazolin dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其用途

  摘要：

  本发明涉及一种EGFR抑制剂的不同盐型及不同盐型的晶型；本发明还涉及所述各种晶型的制备方法、包含所述盐型或/晶型的药物组合物。本发明所述的盐、晶型或它们的药物组合物可用于治疗增殖性疾病。

  公开号：

  CN105294717B
• 作为产物：
  描述：

  4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇 在 potassium phosphate tribasic heptahydrate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium iodide 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl)amino]-7-methoxy-6-{3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabicyclo[4.3.0]nonane-8-yl]propoxy}-quinazoline
  参考文献：
  名称：

  用于治疗 ESCC 的新型 EGFR 抑制剂（拉罗替尼）的可制造工艺

  摘要：

  据报道，一种用于治疗食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂临床候选药物拉罗替尼 ( 4 )的有效合成工艺的开发用于扩大规模。该工艺以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-乙酸酯( 12 )为调控起始原料，在工艺控制下提供了稳定、可工业化的中间体氯喹唑啉11 。工艺的进一步优化明显提高了反应收率并降低了包括卤代烷潜在遗传毒性杂质（PGI）在内的杂质水平，同时避免了使用费力且耗时的柱层析。超过 110 公斤的拉罗替尼 ( 4) 在一批中最终可以稳定生产用于临床研究。与我们在临床前研究中的初始合成路线相比，这一优化工艺的总产率从 16.2% 显着提高至 55.6%。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00059

文献信息

• [EN] AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOQUINAZOLINE ET LEURS SELS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2013071697A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention relates to the field of medicine. Provided herein are aminoquinazoline derivatives, their salts and pharmaceutical formulations useful in modulating the protein tyrosine kinase activity, and in modulating inter-and/or intra-cellular signaling. Also provided herein are pharmaceutically acceptable compositions comprising the aminoquinazoline compounds and methods of using the compositions in the treatment of hyperproliferative disorders in mammals, especially humans.

  本发明涉及医学领域。本文提供了氨基喹唑啉衍生物、其盐和药物配方，用于调节蛋白酪氨酸激酶活性，以及调节细胞间和/或细胞内信号传导。本文还提供了包含氨基喹唑啉化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗哺乳动物，特别是人类的增生性疾病的方法。
• [EN] A SALT OF EGFR INHIBITOR, CRYSTALLINE FORM AND USES THEREOF<br/>[FR] SEL D'UN INHIBITEUR D'EGFR, FORME CRISTALLINE CORRESPONDANTE ET UTILISATIONS CORRESPONDANTES
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2017067447A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  The invention relates to a salt, a hydrate or a crystalline form of an EGFR inhibitor, and use thereof. Specifically it relates to 4-[ (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-methoxy-6- [3-[ (1R, 6S) -2, 5-dioxa-8-azabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl] propoxy] quinazoline dimethanesulfonate, hydrate and a crystalline form thereof; the invention also relates to a preparation method of the crystalline form disclosed herein, a pharmaceutical composition containing the crystalline form, and uses thereof for treating proliferative disorders.

  这项发明涉及一种EGFR抑制剂的盐、水合物或结晶形式，以及其用途。具体涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-[(1R,6S)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基]喹唑啉二甲磺酸盐、水合物及其结晶形式；该发明还涉及本文所披露的结晶形式的制备方法、含有该结晶形式的药物组合物以及用于治疗增生性疾病的用途。
• Salt of EGFR inhibitor, crystalline form and uses thereof
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO., LTD.

  公开号：US10308658B2

  公开（公告）日：2019-06-04

  The invention relates to a salt, a hydrate or a crystalline form of an EGFR inhibitor, and use thereof. Specifically it relates to 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-[3-[(1R,6S)-2,5-dioxa-8-azabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl] propoxy] quinazoline dimethanesulfonate, hydrate and a crystalline form thereof; the invention also relates to a preparation method of the crystalline form disclosed herein, a pharmaceutical composition containing the crystalline form, and uses thereof for treating proliferative disorders.

  本发明涉及表皮生长因子受体抑制剂的盐、水合物或结晶形式及其用途。具体涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-[(1R,6S)-2,5-二氧杂-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基]喹唑啉二甲磺酸盐、水合物及其结晶形式；本发明还涉及本文公开的结晶形式的制备方法、含有该结晶形式的药物组合物及其用于治疗增殖性疾病的用途。
• (3-CHLORO-4-FLUORO-PHENYL)-(6-((4AR,7AS)-3-(HEXAHYDRO-(1,4)DIOXINO(2,3-C)PYRROL-6-YL)-PROPOXY)-7-METHOXY-QUINAZOLIN-4-YL)-AMINE DI(METHANESULFONIC ACID) SALT AND CRYSTALLINE FORM OF THE MONOHYDRATE (A EGFR INHIBITOR)
  申请人：Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.

  公开号：EP3365344B1

  公开（公告）日：2020-12-09
• A SALT OF EGFR INHIBITOR, CRYSTALLINE FORM AND USES THEREOF
  申请人：Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.

  公开号：EP3365344A1

  公开（公告）日：2018-08-29