2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-(4-fluoro-3-(pent-1-yn-1-yl)phenyl)-4-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-(4-fluoro-3-(pent-1-yn-1-yl)phenyl)-4-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid
• 英文别名: 2-[5-(cyclopropylmethyl)-3-(4-fluoro-3-pent-1-ynylphenyl)-4-[(3-fluoro-4-sulfamoylphenyl)methyl]pyrazol-1-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
• 化学式: C₂₉H₂₆F₂N₄O₄S₂
• 分子量: 596.679
• InChiKey: UQVZHAXDYLQVSK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.31
• 重原子数：
  41.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  128.17
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  环丙乙酸 在 四氢吡咯 、 三乙烯二胺 、 氯化亚砜 、 magnesium bromide diethyl etherate 、 [P(t-Bu)3]Pd(crotyl)Cl 、 caesium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 21.67h， 生成 2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-(4-fluoro-3-(pent-1-yn-1-yl)phenyl)-4-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  具有最佳细胞活性和药代动力学特性的基于吡唑的乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂。

  摘要：

  乳酸脱氢酶（LDH）催化丙酮酸向乳酸的转化，同时还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化是糖酵解途径的最后一步。糖酵解在癌细胞的代谢可塑性中起重要作用，长期以来一直被认为是潜在的治疗靶点。因此，LDH的有效的选择性抑制剂代表了一种有吸引力的治疗方法。然而，迄今为止，药理剂未能实现体内显着的靶标结合，可能是因为蛋白质以非常高的浓度存在于细胞中。我们在此报告了一项领先的优化运动，该研究使用基于结构的设计概念，重点研究了吡唑基系列化合物，并在体外优化了细胞效能药物-靶标的停留时间和体内PK特性，以鉴定可证明LDH在体内具有抑制作用的一流抑制剂。名为NCATS-SM1440（43）和NCATS-SM1441（52）的先导化合物具有进一步研究体内LDH抑制作用所需的属性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00916

文献信息

• Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HE

  公开号：US10351532B2

  公开（公告）日：2019-07-16

  Provided is a compound of formula (I), in which Ar1, R1, U, V, W, X, and p are as described herein. Also provided are methods of using a compound of formula (I), including a method of treating cancer, a method of treating a patient with cancer cells resistant to an anti-cancer agent, and a method of inhibiting lactate dehydrogenase A (LDHA) and/or lactate dehydrogenase B (LDHB) activity in a cell.

  提供了一种式（I）化合物，其中 Ar1、R1、U、V、W、X 和 p 如本文所述。还提供了使用式（I）化合物的方法，包括治疗癌症的方法、治疗对抗癌剂有抗药性的癌细胞患者的方法，以及抑制细胞中乳酸脱氢酶 A（LDHA）和/或乳酸脱氢酶 B（LDHB）活性的方法。
• SMALL MOLECULE INHIBITORS OF LACTATE DEHYDROGENASE AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services

  公开号：EP3240785B1

  公开（公告）日：2021-07-07
• [EN] SMALL MOLECULE INHIBITORS OF LACTATE DEHYDROGENASE AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS À PETITE MOLÉCULE DE LACTATE DÉSHYDROGÉNASE ET PROCÉDÉS POUR LES UTILISER
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2016109559A2

  公开（公告）日：2016-07-07

  Provided is a compound of formula (I)[Formula (I) should be inserted here], in which Ar1, R1, U, V, W, X, and p are as described herein. Also provided are methods of using a compound of formula (I), including a method of treating cancer, a method of treating a patient with cancer cells resistant to an anti-cancer agent, and a method of inhibiting lactate dehydrogenase A (LDHA) and/ or lactate dehydrogenase B (LDHB) activity in a cell.
• Pyrazole-Based Lactate Dehydrogenase Inhibitors with Optimized Cell Activity and Pharmacokinetic Properties
  作者：Ganesha Rai、Daniel J. Urban、Bryan T. Mott、Xin Hu、Shyh-Ming Yang、Gloria A. Benavides、Michelle S. Johnson、Giuseppe L. Squadrito、Kyle R. Brimacombe、Tobie D. Lee、Dorian M. Cheff、Hu Zhu、Mark J. Henderson、Katherine Pohida、Gary A. Sulikowski、David M. Dranow、Md Kabir、Pranav Shah、Elias Padilha、Dingyin Tao、Yuhong Fang、Plamen P. Christov、Kwangho Kim、Somnath Jana、Pavan Muttil、Tamara Anderson、Nitesh K. Kunda、Helen J. Hathaway、Donna F. Kusewitt、Nobu Oshima、Murali Cherukuri、Douglas R. Davies、Jeffrey P. Norenberg、Larry A. Sklar、William J. Moore、Chi V. Dang、Gordon M. Stott、Leonard Neckers、Andrew J. Flint、Victor M. Darley-Usmar、Anton Simeonov、Alex G. Waterson、Ajit Jadhav、Matthew D. Hall、David J. Maloney

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00916

  日期：2020.10.8

  of compounds, using structure-based design concepts, coupled with optimization of cellular potency, in vitro drug–target residence times, and in vivo PK properties, to identify first-in-class inhibitors that demonstrate LDH inhibition in vivo. The lead compounds, named NCATS-SM1440 (43) and NCATS-SM1441 (52), possess desirable attributes for further studying the effect of in vivo LDH inhibition.

  乳酸脱氢酶（LDH）催化丙酮酸向乳酸的转化，同时还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化是糖酵解途径的最后一步。糖酵解在癌细胞的代谢可塑性中起重要作用，长期以来一直被认为是潜在的治疗靶点。因此，LDH的有效的选择性抑制剂代表了一种有吸引力的治疗方法。然而，迄今为止，药理剂未能实现体内显着的靶标结合，可能是因为蛋白质以非常高的浓度存在于细胞中。我们在此报告了一项领先的优化运动，该研究使用基于结构的设计概念，重点研究了吡唑基系列化合物，并在体外优化了细胞效能药物-靶标的停留时间和体内PK特性，以鉴定可证明LDH在体内具有抑制作用的一流抑制剂。名为NCATS-SM1440（43）和NCATS-SM1441（52）的先导化合物具有进一步研究体内LDH抑制作用所需的属性。