2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-(4-fluoro-3-(pent-1-yn-1-yl)phenyl)-4-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-(4-fluoro-3-(pent-1-yn-1-yl)phenyl)-4-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid
• 英文别名: 2-[5-(cyclopropylmethyl)-3-(4-fluoro-3-pent-1-ynylphenyl)-4-[(3-fluoro-4-sulfamoylphenyl)methyl]pyrazol-1-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid
• 化学式: C₂₉H₂₆F₂N₄O₄S₂
• 分子量: 596.679
• InChiKey: UQVZHAXDYLQVSK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.31
• 重原子数：
  41.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  128.17
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  环丙乙酸 在 四氢吡咯 、 三乙烯二胺 、 氯化亚砜 、 magnesium bromide diethyl etherate 、 [P(t-Bu)3]Pd(crotyl)Cl 、 caesium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 21.67h， 生成 2-(5-(cyclopropylmethyl)-3-(4-fluoro-3-(pent-1-yn-1-yl)phenyl)-4-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl)-1H-pyrazol-1-yl)thiazole-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  具有最佳细胞活性和药代动力学特性的基于吡唑的乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂。

  摘要：

  乳酸脱氢酶（LDH）催化丙酮酸向乳酸的转化，同时还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化是糖酵解途径的最后一步。糖酵解在癌细胞的代谢可塑性中起重要作用，长期以来一直被认为是潜在的治疗靶点。因此，LDH的有效的选择性抑制剂代表了一种有吸引力的治疗方法。然而，迄今为止，药理剂未能实现体内显着的靶标结合，可能是因为蛋白质以非常高的浓度存在于细胞中。我们在此报告了一项领先的优化运动，该研究使用基于结构的设计概念，重点研究了吡唑基系列化合物，并在体外优化了细胞效能药物-靶标的停留时间和体内PK特性，以鉴定可证明LDH在体内具有抑制作用的一流抑制剂。名为NCATS-SM1440（43）和NCATS-SM1441（52）的先导化合物具有进一步研究体内LDH抑制作用所需的属性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00916

文献信息

• Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HE

  公开号：US10351532B2

  公开（公告）日：2019-07-16

  Provided is a compound of formula (I), in which Ar1, R1, U, V, W, X, and p are as described herein. Also provided are methods of using a compound of formula (I), including a method of treating cancer, a method of treating a patient with cancer cells resistant to an anti-cancer agent, and a method of inhibiting lactate dehydrogenase A (LDHA) and/or lactate dehydrogenase B (LDHB) activity in a cell.

  提供了一种式（I）化合物，其中 Ar1、R1、U、V、W、X 和 p 如本文所述。还提供了使用式（I）化合物的方法，包括治疗癌症的方法、治疗对抗癌剂有抗药性的癌细胞患者的方法，以及抑制细胞中乳酸脱氢酶 A（LDHA）和/或乳酸脱氢酶 B（LDHB）活性的方法。
• SMALL MOLECULE INHIBITORS OF LACTATE DEHYDROGENASE AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services

  公开号：EP3240785B1

  公开（公告）日：2021-07-07
• [EN] SMALL MOLECULE INHIBITORS OF LACTATE DEHYDROGENASE AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS À PETITE MOLÉCULE DE LACTATE DÉSHYDROGÉNASE ET PROCÉDÉS POUR LES UTILISER
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2016109559A2

  公开（公告）日：2016-07-07

  Provided is a compound of formula (I)[Formula (I) should be inserted here], in which Ar1, R1, U, V, W, X, and p are as described herein. Also provided are methods of using a compound of formula (I), including a method of treating cancer, a method of treating a patient with cancer cells resistant to an anti-cancer agent, and a method of inhibiting lactate dehydrogenase A (LDHA) and/ or lactate dehydrogenase B (LDHB) activity in a cell.