methyl (R)-4-((6-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)-1-methyl-1-(2-oxo-2-(thiazol-2-ylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy)-2-fluorobenzoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: methyl (R)-4-((6-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)-1-methyl-1-(2-oxo-2-(thiazol-2-ylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy)-2-fluorobenzoate
• 英文别名: methyl 4-[[(1R)-6-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]-1-methyl-1-[2-oxo-2-(1,3-thiazol-2-ylamino)ethyl]-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-7-yl]oxy]-2-fluorobenzoate
• 化学式: C₂₇H₃₁FN₄O₆S
• 分子量: 558.631
• InChiKey: FKPYLJFGHGHTFY-HHHXNRCGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (R)-4-((6-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)-1-methyl-1-(2-oxo-2-(thiazol-2-ylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy)-2-fluorobenzoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (R)-4-((6-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)-1-methyl-1-(2-oxo-2-(thiazol-2-ylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy)-2-fluorobenzoic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTITUTED 1-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE MOLECULES AS PCSK9 ALLOSTERIC BINDERS
  [FR] MOLÉCULES DE 1-MÉTHYL -1,2,3,4-TÉTRAHYDROISOQUINOLÉINE SUBSTITUÉES EN TANT QUE LIANTS ALLOSTÉRIQUES DE PCSK9

  摘要：

  本发明涉及Formula I的PCSK9变构结合化合物：（Formula（I））及其药学上可接受的盐，其中X1、X2、Y、R1、R2、RA、RB和n如本文所定义。本发明还涉及包含本发明的变构结合化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。本发明还涉及在受试者中诱导PCSK9蛋白降解的方法，以及治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、冠心病、代谢综合征、急性冠状综合征或相关心血管疾病和心脏代谢病症的方法，包括向受试者施用本发明的化合物或药学上可接受的盐的有效量。本发明还提供了在生物样本中对PCSK9进行体外标记、检测和/或定量的手段。

  公开号：

  WO2018057409A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚 在 18-冠醚-6 、 四磷十氧化物 、 二氧化碳 、 copper diacetate 、 三溴化硼 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 188.0h， 生成 methyl (R)-4-((6-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)-1-methyl-1-(2-oxo-2-(thiazol-2-ylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy)-2-fluorobenzoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTITUTED 1-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE MOLECULES AS PCSK9 ALLOSTERIC BINDERS
  [FR] MOLÉCULES DE 1-MÉTHYL -1,2,3,4-TÉTRAHYDROISOQUINOLÉINE SUBSTITUÉES EN TANT QUE LIANTS ALLOSTÉRIQUES DE PCSK9

  摘要：

  本发明涉及Formula I的PCSK9变构结合化合物：（Formula（I））及其药学上可接受的盐，其中X1、X2、Y、R1、R2、RA、RB和n如本文所定义。本发明还涉及包含本发明的变构结合化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。本发明还涉及在受试者中诱导PCSK9蛋白降解的方法，以及治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、冠心病、代谢综合征、急性冠状综合征或相关心血管疾病和心脏代谢病症的方法，包括向受试者施用本发明的化合物或药学上可接受的盐的有效量。本发明还提供了在生物样本中对PCSK9进行体外标记、检测和/或定量的手段。

  公开号：

  WO2018057409A1

文献信息

• Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as PCSK9 allosteric binders
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US11008313B2

  公开（公告）日：2021-05-18

  The present invention relates to PCSK9 allosteric binding compounds of Formula I: (Formula (I)) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X1, X2, Y, R1, R2, RA, RB and n are as defined herein. The present invention also relates to compositions which comprise an allosteric binding compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention further relates, inter alia, to methods for inducing PCSK9 protein degradation in a subject, and methods for treating atherosclerosis, hypercholesterolemia, coronary heart disease, metabolic syndrome, acute coronary syndrome, or related cardiovascular disease and cardiometabolic conditions, comprising administering to a subject an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt of the invention. The invention also provides a means for the in vitro labeling, detection and/or quantification of PCSK9 in biological samples.

  本发明涉及式 I 的 PCSK9 异源结合化合物：（式 (I)）及其药学上可接受的盐，其中 X1、X2、Y、R1、R2、RA、RB 和 n 如本文所定义。本发明还涉及包含本发明的异构结合化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。本发明进一步涉及诱导受试者体内 PCSK9 蛋白降解的方法，以及治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征或相关心血管疾病和心脏代谢疾病的方法，包括向受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种体外标记、检测和/或量化生物样本中 PCSK9 的方法。
• SUBSTITUTED 1-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE MOLECULES AS PCSK9 ALLOSTERIC BINDERS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20200369657A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  The present invention relates to PCSK9 allosteric binding compounds of Formula I: (Formula (I)) and pharmaceutically acceptable salts thereof wherein X 1 , X 2 , Y, R 1 , R 2 , R A , R B and n are as defined herein. The present invention also relates to compositions which comprise an allosteric binding compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention further relates, inter alia, to methods for inducing PCSK9 protein degradation in a subject, and methods for treating atherosclerosis, hypercholesterolemia, coronary heart disease, metabolic syndrome, acute coronary syndrome, or related cardiovascular disease and cardiometabolic conditions, comprising administering to a subject an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt of the invention. The invention also provides a means for the in vitro labeling, detection and/or quantification of PCSK9 in biological samples.
• [EN] SUBSTITUTED 1-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE MOLECULES AS PCSK9 ALLOSTERIC BINDERS<br/>[FR] MOLÉCULES DE 1-MÉTHYL -1,2,3,4-TÉTRAHYDROISOQUINOLÉINE SUBSTITUÉES EN TANT QUE LIANTS ALLOSTÉRIQUES DE PCSK9
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2018057409A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  The present invention relates to PCSK9 allosteric binding compounds of Formula I: (Formula (I)) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X1, X2, Y, R1, R2, RA, RB and n are as defined herein. The present invention also relates to compositions which comprise an allosteric binding compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention further relates, inter alia, to methods for inducing PCSK9 protein degradation in a subject, and methods for treating atherosclerosis, hypercholesterolemia, coronary heart disease, metabolic syndrome, acute coronary syndrome, or related cardiovascular disease and cardiometabolic conditions, comprising administering to a subject an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt of the invention. The invention also provides a means for the in vitro labeling, detection and/or quantification of PCSK9 in biological samples.

  本发明涉及Formula I的PCSK9变构结合化合物：（Formula（I））及其药学上可接受的盐，其中X1、X2、Y、R1、R2、RA、RB和n如本文所定义。本发明还涉及包含本发明的变构结合化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。本发明还涉及在受试者中诱导PCSK9蛋白降解的方法，以及治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、冠心病、代谢综合征、急性冠状综合征或相关心血管疾病和心脏代谢病症的方法，包括向受试者施用本发明的化合物或药学上可接受的盐的有效量。本发明还提供了在生物样本中对PCSK9进行体外标记、检测和/或定量的手段。