4,5-dimethyl-2,3-diphenyl-6-(quinolin-6-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 4,5-dimethyl-2,3-diphenyl-6-(quinolin-6-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one
• 英文别名: 4,5-Dimethyl-2,3-diphenyl-6-quinolin-6-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one；4,5-dimethyl-2,3-diphenyl-6-quinolin-6-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one
• 化学式: C₂₉H₂₂N₄O
• 分子量: 442.52
• InChiKey: YFBARGDOWKKSML-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  51
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  b-氧代-a-苯基苯丙腈 在 hydrazine hydrate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 4,5-dimethyl-2,3-diphenyl-6-(quinolin-6-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one
  参考文献：
  名称：

  AG-270的发现，它是用于纯合MTAP缺失治疗肿瘤的一流口服MAT2A抑制剂

  摘要：

  最近，代谢酶蛋氨酸腺苷基转移酶2A（MAT2A）被认为是癌症的合成致死靶标，与甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因的缺失有关，该基因与CDKN2A肿瘤抑制物相邻并被CDKN2A编码在大约15％的癌症中。先前使用小分子抑制剂靶向MAT2A的尝试确定了削弱其功效的细胞适应性。在这里，我们报告发现了克服这些挑战的高效，选择性，口服生物利用度MAT2A抑制剂的发现。片段筛选以及随后的迭代结构指导设计使变构MAT2A抑制剂家族的底物不具有竞争性，并且抑制了酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）从酶活性位点的释放，其效力提高了10000倍以上。我们证明有效的MAT2A抑制剂可大大降低癌细胞中的SAM水平，并选择性阻断MTAP的增殖组织培养和异种移植肿瘤中都存在-null细胞。这些数据支持将AG-270推进当前的临床研究（ClinicalTrials.gov NCT03435250）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01895

文献信息

• Inhibitors of cellular metabolic processes
  申请人：Agios Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10329298B2

  公开（公告）日：2019-06-25

  The present disclosure provides MAT2A inhibitor compounds that are useful as therapeutic agents for treating malignancies, and wherein the compounds conform to general formula (IA): wherein RA, RB, RC, RD, and RE are defined herein.

  本公开提供了可作为治疗剂用于治疗恶性肿瘤的 MAT2A 抑制剂化合物，其中的化合物符合通式 (IA)： 其中 RA、RB、RC、RD 和 RE 在本文中定义。
• INHIBITORS OF CELLULAR METABOLIC PROCESSES
  申请人：Agios Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20180079753A1

  公开（公告）日：2018-03-22

  The present disclosure provides MAT2A inhibitor compounds that are useful as therapeutic agents for treating malignancies, and wherein the compounds conform to general formula (IA): wherein R A , R B , R C , R D , and R E are defined herein.
• [EN] METHODS OF TREATING AUTOIMMUNE OR INFLAMMATORY DISEASES OR DISORDERS<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DE MALADIES OU DE TROUBLES AUTO-IMMUNS OU INFLAMMATOIRES
  申请人：AGIOS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2021158792A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  The disclosure is directed to methods of treating autoimmune and inflammatory diseases or disorders using inhibitors of the MAT2A enzyme.
• Discovery of AG-270, a First-in-Class Oral MAT2A Inhibitor for the Treatment of Tumors with Homozygous <i>MTAP</i> Deletion
  作者：Zenon Konteatis、Jeremy Travins、Stefan Gross、Katya Marjon、Amelia Barnett、Everton Mandley、Brandon Nicolay、Raj Nagaraja、Yue Chen、Yabo Sun、Zhixiao Liu、Jie Yu、Zhixiong Ye、Fan Jiang、Wentao Wei、Cheng Fang、Yi Gao、Peter Kalev、Marc L. Hyer、Byron DeLaBarre、Lei Jin、Anil K. Padyana、Lenny Dang、Joshua Murtie、Scott A. Biller、Zhihua Sui、Kevin M. Marks

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01895

  日期：2021.4.22

  MAT2A with small-molecule inhibitors identified cellular adaptations that blunted their efficacy. Here, we report the discovery of highly potent, selective, orally bioavailable MAT2A inhibitors that overcome these challenges. Fragment screening followed by iterative structure-guided design enabled >10 000-fold improvement in potency of a family of allosteric MAT2A inhibitors that are substrate noncompetitive

  最近，代谢酶蛋氨酸腺苷基转移酶2A（MAT2A）被认为是癌症的合成致死靶标，与甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因的缺失有关，该基因与CDKN2A肿瘤抑制物相邻并被CDKN2A编码在大约15％的癌症中。先前使用小分子抑制剂靶向MAT2A的尝试确定了削弱其功效的细胞适应性。在这里，我们报告发现了克服这些挑战的高效，选择性，口服生物利用度MAT2A抑制剂的发现。片段筛选以及随后的迭代结构指导设计使变构MAT2A抑制剂家族的底物不具有竞争性，并且抑制了酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）从酶活性位点的释放，其效力提高了10000倍以上。我们证明有效的MAT2A抑制剂可大大降低癌细胞中的SAM水平，并选择性阻断MTAP的增殖组织培养和异种移植肿瘤中都存在-null细胞。这些数据支持将AG-270推进当前的临床研究（ClinicalTrials.gov NCT03435250）。