坦度替尼 | 387867-13-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 坦度替尼
• 中文别名: 4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]-N-(4-异丙基氧苯基)哌嗪-1-甲酰胺
• 英文名称: Tandutinib
• 英文别名: 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide；N-(4-isopropoxyphenyl)-4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide；MLN518；CT 53518；CT-53518；4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-N-(4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide
• CAS: 387867-13-2
• 化学式: C₃₁H₄₂N₆O₄
• 分子量: 562.712
• InChiKey: UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  177-178°C
• 沸点：
  769.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.213±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  92.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xi,F,T,N
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  AF8575000
• 海关编码：
  29154000
• 危险类别：
  6.1
• 安全说明：
  S16,S23,S26,S36,S37,S45,S61
• 危险类别码：
  R40,R36/37/38,R50,R34,R25
• 包装等级：
  II
• 危险品运输编号：
  UN 1751 6.1/PG 2
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  **Refrigerator**

制备方法与用途

产品描述

坦度替尼（MLN518、CT53518、NSC726292）是由千年制药公司(Millennium)研发的一种新型口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，属于合成的哌喹唑啉类化合物。主要治疗急性骨髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征（MDS）。坦度替尼通过抑制FMS样酪氨酸激酶-3 (FLT－3)、PDGFR 和干细胞因子受体(c－KitR) 等受体酪氨酸激酶来发挥作用，特别有效抑制FLT3的磷酸化。在一期临床试验中，40例急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征患者口服使用坦度替尼后，最大耐受剂量为525mg/天，并显示出一定的活性。目前该药物已进入二期临床研究。

相关性药物

• 吉非替尼
• 甲磺酸伊马替尼
• 拉帕替尼
• 马来酸苏尼替尼
• 尼罗替尼
• 帕唑帕尼
• 博舒替尼
• 塞卡替尼
• 阿西替尼
• 马赛替尼
• 苹果酸盐顺式苏尼替尼

分子结构

摩尔折射率：160.96
摩尔体积（m³/mol）：463.8
等张比容（90.2K）：1261.7
表面张力（dyne/cm）：54.7
极化率（10⁻²⁴cm³）：63.81

应用

• 抗癌原料药，新型免疫调节药物
• 主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征
• 用于合成有机原料或药物中间体
• 科研单位合成研究
• 科研试剂，广泛应用于分子生物学、药理学等科研方面

作用

坦度替尼是一种由千年制药公司研发的新型口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，属于合成的哌喹唑啉类化合物。它主要通过抑制急性骨髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征中的FMS样酪氨酸激酶-3 (FLT－3) 、PDGFR 和干细胞因子受体(c－KitR) 等受体酪氨酸激酶发挥作用。

生物活性

Tandutinib 是一种有效的 FLT3拮抗剂，IC50为0.22 μM。它抑制含FLT3-ITD突变的人白血病Ba/F3细胞增殖，并显著降低携带W51 FLT3-ITD突变型Ba/F3细胞的小鼠的死亡率。在正常小鼠中按60 mg/kg剂量口服处理后，可有效治疗FLT3 ITD阳性白血病。

体内研究

通过每天两次、每次60 mg/kg剂量口服处理携带W51 FLT3-ITD突变型Ba/F3细胞的小鼠显著提高其寿命。在小鼠骨髓移植模型中按180 mg/kg剂量处理后，可显著降低死亡率。同时，Tandutinib 对正常造血功能产生轻微毒性，并显示出对FLT3 ITD阳性白血病的治疗效果。

体内研究

Tandutinib 按60 mg/kg剂量口服处理后，能够提高携带W51 FLT3-ITD突变型Ba/F3细胞的小鼠寿命。在小鼠骨髓移植模型中按180 mg/kg剂量处理后，可显著降低死亡率。同时，在正常小鼠中使用该药物时仅产生轻微毒性，而在FLT3 ITD阳性白血病患者体内显示出治疗效果，且与Cytarabine或Daunorubicin联用时表现出协同作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  坦度替尼 在 L-乳酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 以90%的产率得到4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid (4-isopropoxyphenyl)-amide (L)lactate
  参考文献：
  名称：

  [EN] LACTATE SALT OF 4-(6-METHOXY-7-(3-PIPERIDIN-1-YL-PROPOXY)QUINAZOLIN-4-YL]PIPERAZINE-1-CARBOXYLIC ACID(4-ISOPROPOXYPHENYL)-AMIDE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCER AND OTHER DISEASES OR DISORDERS
  [FR] SEL DE LACTATE DU (4-ISOPROPOXYPHÉNYL)-AMIDE DE L'ACIDE 4-(6-MÉTHOXY-7-(3-PIPÉRIDIN-1-YL-PROPOXY)QUINAZOLIN-4-YL]PIPÉRAZINE-1-CARBOXYLIQUE ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES L'INCLUANT DANS LE TRAITEMENT DU CANCER ET D'AUTRES PATHOLOGIES OU TROUBLES

  摘要：

  公开号：

  WO2010059239A3
• 作为产物：
  描述：

  香草酸甲酯 在 platinum(IV) oxide 氢气 、 硝酸 、 四丁基碘化铵 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二乙基苯胺 、 sodium iodide 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 20.0~90.0 ℃ 、275.79 kPa 条件下， 反应 80.67h， 生成 坦度替尼
  参考文献：
  名称：

  改进了取代 6,7-二羟基-4-喹唑啉胺的合成：坦度替尼、厄洛替尼和吉非替尼。

  摘要：

  报道了三种取代的 6,7-二羟基-4-喹唑啉胺的合成：坦杜替尼 (1)、厄洛替尼 (2) 和吉非替尼 (3)，产量提高。中间体通过NMR表征并且通过HPLC确定纯度。

  DOI：

  10.3390/11040286

文献信息

• [EN] GEL FORMULATIONS FOR ENHANCING THE EFFECT OF RADIOTHERAPY<br/>[FR] FORMULATIONS DE GEL POUR AMÉLIORER L'EFFET DE RADIOTHÉRAPIE
  申请人：UNIV DENMARK TECH DTU

  公开号：WO2016079331A1

  公开（公告）日：2016-05-26

  The present invention relates to a composition comprising: a. non-water soluble carbohydrates b. a contrast agent for imaging, wherein at least 60% of the contrast agent remains within 10 cm from the injection site after 24h, for use in local co-administration into a human or animal body, and wherein the composition is a liquid before administration into the human or animal body and increases in viscosity by more than 1,000 centipoise (cP) after administration.

  本发明涉及一种包含以下成分的组成物：a. 非水溶性碳水化合物 b. 成像的对比剂，其中至少60%的对比剂在24小时后保持在注射部位10厘米范围内，用于在人体或动物体内局部共同给药，并且该组成物在给药前为液态，在给药后在粘度上增加超过1,000厘泊（cP）。
• [EN] GEL FORMULATIONS FOR IMPROVING IMMUNOTHERAPY<br/>[FR] FORMULATIONS DE GEL PERMETTANT D'AMÉLIORER L'IMMUNOTHÉRAPIE
  申请人：UNIV DENMARK TECH DTU

  公开号：WO2016079332A1

  公开（公告）日：2016-05-26

  The present invention relates to a composition for use as controlled release of at least one active pharmaceutical ingredient that modulates an immunogenic response in a human or animal body, said composition comprising non-water soluble carbohydrates and wherein the composition is a liquid before administration into the human or animal body and increases in viscosity by more than 1,000 centipoise (cP) after administration.

  本发明涉及一种用作控制释放至少一种活性药物成分的组合物，该活性药物成分调节人体或动物体内的免疫应答，所述组合物包括非水溶性碳水化合物，并且在进入人体或动物体内之前是液体，在给药后粘度增加超过1,000厘泊（cP）。
• [EN] GEL FORMULATIONS FOR LOCAL DRUG RELEASE<br/>[FR] FORMULATIONS DE GEL POUR UNE LIBÉRATION LOCALE DE MÉDICAMENTS
  申请人：UNIV DENMARK TECH DTU

  公开号：WO2016079330A1

  公开（公告）日：2016-05-26

  The present invention relates to a composition comprising non-water soluble carbohydrates, wherein at least 50% of the non-water soluble carbohydrates are carbohydrates selected from derivatives of lactose, maltose, trehalose, raffinose, glucosamine, galactosamine, lactosamine, or derivatives of disaccharides with at least two pyranose saccharide units, trisaccharides, tetrasaccharides, or mixtures thereof, and wherein the composition is a liquid before administration into the human or animal body and increases in viscosity by more than 1,000 centipoise (cP) after administration, for use as a medicament.

  本发明涉及一种包含非水溶性碳水化合物的组合物，其中至少50％的非水溶性碳水化合物是从乳糖、麦芽糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖胺、半乳糖胺、乳糖胺或至少有两个吡喃糖单元的二糖衍生物、三糖、四糖或它们的混合物中选择的碳水化合物，其中该组合物在进入人体或动物体内之前是液体，并在给药后黏度增加超过1,000厘泊（cP），用作药物。
• LACTATE SALT OF 4-[6-METHOXY-7-(3-PIPERIDIN-1-YL-PROPOXY)QUINAZOLIN-4-YL]PIPERAZINE-1-CARBOXYLIC ACID(4-ISOPROPOXYPHENYL)-AMIDE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCER AND OTHER DISEASES OR DISORDERS
  申请人：Millennium Phamaceuticals, Inc.

  公开号：US20150133460A1

  公开（公告）日：2015-05-14

  This invention provides a compound of formula (I): or a crystalline form thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or an oral pharmaceutical dosage form thereof; processes for the synthesis or manufacture of the compound of formula (I), or a crystalline form thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or an oral pharmaceutical dosage form thereof; and the use of said compound, or a crystalline form thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or an oral pharmaceutical dosage form thereof, for the treatment of patients suffering from or subject to diseases, disorders or conditions involving cell survival, proliferation, and migration, including cardiovascular disease (e.g., arteriosclerosis and vascular reobstruction), cancer, (e.g., AML and malignant glioma) glomerulosclerosis, fibrotic disease and inflammation.

  本发明提供了一个公式(I)的化合物，或其晶体形式，或其药物组合物，或其口服药物剂量形式；制备公式(I)的化合物，或其晶体形式，或其药物组合物，或其口服药物剂量形式的合成或制造过程；以及使用该化合物，或其晶体形式，或其药物组合物，或其口服药物剂量形式，用于治疗患有或受到细胞存活、增殖和迁移相关疾病、障碍或病况的患者，包括心血管疾病（如动脉硬化和血管再狭窄）、癌症（如AML和恶性胶质瘤）、肾小球硬化、纤维化疾病和炎症。
• Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
  申请人：Cai Xiong

  公开号：US20080221132A1

  公开（公告）日：2008-09-11

  The present invention relates to the compositions, methods, and applications of a novel approach to selective inhibition of several cellular or molecular targets with a single small molecule. More specifically, the present invention relates to multi-functional small molecules wherein one functionality is capable of inhibiting histone deacetylases (HDAC) and the other functionality is capable of inhibiting a different cellular or molecular pathway involved in aberrant cell proliferation, differentiation or survival.

  本发明涉及一种新型选择性抑制多种细胞或分子靶点的组合物、方法和应用。更具体地说，本发明涉及多功能小分子，其中一种功能能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），另一种功能能够抑制与异常细胞增殖、分化或存活有关的不同细胞或分子途径。