塞卡替尼 | 379231-04-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 塞卡替尼
• 中文别名: N-(5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺
• 英文名称: saracatinib
• 英文别名: AZD0530；N-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy]-4-quinazolinamine；N-(5-chlorobenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-7-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)quinazolin-4-amine；N-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)quinazolin-4-amine；N-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine
• CAS: 379231-04-6
• 化学式: C₂₇H₃₂ClN₅O₅
• 分子量: 542.035
• InChiKey: OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  84-89°C
• 沸点：
  671.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.348
• 溶解度：
  溶于DMSO(50mg/ml)和乙醇(54mg/mL加热)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  90.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

saracatinib (AZD0530) 是一种有效的Src抑制剂，在无细胞试验中的IC50值为2.7 nM。它对c-Yes、Fyn、Lyn、Blk、Fgr和Lck也具有活性，但对Abl和EGFR (L858R和L861Q)的活性较低。saracatinib 能诱导自噬，并且在2期/3期临床试验中表现出良好的效果。

靶点

目标	值
c-Src (无细胞试验)	2.7 nM
LCK (无细胞试验)	<4 nM
c-YES (无细胞试验)	4 nM
EGFR (L861Q, 无细胞试验)	4 nM
Lyn (无细胞试验)	5 nM

体外研究

saracatinib 能有效抑制其他Src酪氨酸激酶家族成员，包括c-Yes、Fyn、Lyn、Blk、Fgr和Lck，IC50值为4到10 nM。它能有效地抑制SrcY530F突变的NIH 3T3细胞，IC50值为80 nM，并显著阻断NBT-II膀胱癌细胞通过立体骨胶原基质的入侵，同时完全抑制EGF诱导的细胞分散。saracatinib 能有效抑制Src激活和前列腺癌细胞系（包括PC3、DU145和CWR22Rv1）的生长，而对LAPC-4、PZ-HPV7 和RWPE-1 细胞则显示较低活性。它能够使细胞周期停滞在G1/S期，并且可以显著抑制Boyden 小室中的DU145和PC3 移动。saracatinib 能有效且持久地抑制Akt，增强A549和Calu-6细胞对放射治疗的敏感性。此外，它还能抑制活性、再吸收及组成上的蚀骨细胞，并可逆地阻断蚀骨细胞前体的移动。

体内研究

saracatinib 在作用于Src3T3异体移植物时显示出强烈的肿瘤生长抑制效果，并在Calu-6、MDA-MB-231、AsPc-1和BT474C移植瘤中造成了适当延迟的生长。当对常位DU145小鼠进行体重调整剂量，每天每千克口服给予25 mg saracatinib 时，显示出强烈的抗癌活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  塞卡替尼 在 氢溴酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 4-chloro-3-((7-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)quinazolin-4-yl)amino)benzene-1,2-diol
  参考文献：
  名称：

  Cytochrome P450 Mediated Bioactivation of Saracatinib

  摘要：

  萨拉卡替尼是一种高度选择性的Src激酶抑制剂，作用于所有Src激酶家族成员，并在临床前模型中表现出抗癌效果。不幸的是，它在临床试验中显示出多种不良反应，并伴随对P450酶的时间依赖性抑制。本研究的主要目标是识别萨拉卡替尼在体外和体内的反应性代谢物。在大鼠和人类肝脏微粒体培养体系中，暴露于萨拉卡替尼后检测到四种氧化代谢物（M1-M4）。在添加了谷胱甘肽（GSH）作为捕获剂的微粒体中，发现一种来源于邻醌的反应性代谢物以GSH结合物的形式存在（M5）。检测到的代谢物的形成依赖于NADPH。给予萨拉卡替尼的大鼠胆汁和尿液中也观察到代谢物M2-M4，而M5仅在胆汁中被检测到。抑制实验和重组P450酶的孵育研究表明，P450 3A4是负责萨拉卡替尼代谢激活的主要酶。该代谢研究有助于理解萨拉卡替尼引起的肝毒性与生物活化之间的关系。

  DOI：

  10.1021/acs.chemrestox.6b00242
• 作为产物：
  描述：

  5,7-二氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮 在 sodium tert-pentoxide 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 乙二醇二乙醚 、 水 、 氯苯 为溶剂， 反应 31.17h， 生成 塞卡替尼
  参考文献：
  名称：

  开发有效且实用的路线来生产多公斤级SRC激酶抑制剂AZD0530

  摘要：

  在先前的出版物（组织过程RES开发。 2010，14，DOI：10.1021 / op100161y）我们描述了一个制造路线的过程中研究和开发用于强效SRC激酶抑制剂AZD0530。尽管该路线已成功用于制造4.5千克AZD0530二富马酸盐，但它仍然相对较长，使用了两个Mitsunobu联轴器，我们认为不适合大规模生产。本文中，我们描述了更短，更实用的AZD0530双富马酸酯合成方法的研究和开发。新的路线需要较少的步骤，因此可以很好地扩展规模，以生产> 80公斤的AZD0530富马酸酯，总产率为38％。

  DOI：

  10.1021/op100163m

文献信息

• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• CHROMENONE DERIVATIVES
  申请人：BARLAAM Bernard Christophe

  公开号：US20110098271A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The invention concerns chromenone derivatives of Formula I or a pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , n and R 9 has any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for use in the treatment of cell proliferative disorders.

  这项发明涉及公式I的香豆素衍生物或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和R9中的每一个具有在描述中定义的任何含义；它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在制造用于治疗细胞增殖紊乱的药物的药物中的使用。
• [EN] INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS
  申请人：BIONOMICS LTD

  公开号：WO2015123722A1

  公开（公告）日：2015-08-27

  This invention relates to compounds of the formula (I):The invention also relates to processes for the preparation of the compound of the formula (I), pharmaceutical agents or compositions containing the compound or a method of using the compound for the treatment of proliferative diseases, such as cancer.

  这项发明涉及式(I)的化合物。该发明还涉及制备式(I)化合物的方法，含有该化合物的药物或组合物，或者使用该化合物治疗增殖性疾病，如癌症的方法。
• [EN] FUSED 1,4-DIHYDRODIOXIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HEAT SHOCK TRANSCRIPTION FACTOR 1<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1,4-DIHYDRODIOXINE FUSIONNÉS À UTILISER EN TANT QU'INHIBITEURS DE FACTEUR DE TRANSCRIPTION 1 DU CHOC THERMIQUE
  申请人：CANCER REC TECH LTD

  公开号：WO2015049535A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  The present invention relates to compounds of formula I wherein A1, A2 R4 and Q are as defined herein. The compounds of the present invention are inhibitors of heat shock factor 1 (HSF1). In particular, the present invention relates to the use of these compounds as therapeutic agents for the treatment and/or prevention of proliferative diseases, such as cancer. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, and to pharmaceutical compositions comprising them.

  本发明涉及式I的化合物，其中A1、A2、R4和Q如本文所定义。本发明的化合物是热休克因子1（HSF1）的抑制剂。具体来说，本发明涉及将这些化合物用作治疗和/或预防增殖性疾病，如癌症的治疗剂。本发明还涉及制备这些化合物的方法，以及包含它们的药物组合物。
• [EN] PARG INHIBITORY COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE PARG
  申请人：CANCER REC TECH LTD

  公开号：WO2016097749A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of PARG (Poly ADP-ribose glycohydrolase) enzyme activity: wherein R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, W, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, c are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which PARG activity is implicated.

  本发明涉及作为PARG（Poly ADP-ribose glycohydrolase）酶活性抑制剂的化合物I的公式，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、c分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增殖性疾病（如癌症）以及其他涉及PARG活性的疾病或症状中的用途。