塞卡替尼 | 2152628-33-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 塞卡替尼
• 英文名称: selpercatinib
• 英文别名: 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile；LOXO-292；retevmo；Selpercatinib；6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-[6-[6-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
• CAS: 2152628-33-4
• 化学式: C₂₉H₃₁N₇O₃
• 分子量: 525.61
• InChiKey: XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:20.0(最大浓度 mg/mL);38.05(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

Selpercatinib 主要在肝脏通过 CYP3A4 进行代谢。

Selpercatinib is predominantly metabolized in the liver by CYP3A4.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于塞尔帕替尼的毒性信息并不容易获得。经历过量服药的患者有增加严重不良反应的风险，如肝毒性、高血压、QT间期延长和出血。建议采取对症和支持性措施。

Toxicity information regarding selpercatinib is not readily available. Patients experiencing an overdose are at an increased risk of severe adverse effects such as hepatotoxicity, hypertension, prolonged QT interval, and hemorrhaging. Symptomatic and supportive measures are recommended.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Selpercatinib 在体外显示97%的蛋白结合率，且与浓度无关，其血浆浓度比率为0.7。

Selpercatinib displays 97% _in vitro_ protein binding independent of concentration and a blood-plasma concentration ratio of 0.7.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在接受160毫克赛普尔卡特尼布每日两次的局部晚期或转移性实体瘤患者中，大约7天后达到稳态，Cmax为2,980（变异系数53%）和AUC0-24h为51,600（变异系数58%）。绝对生物利用度介于60%至82%之间（平均73%），中位tmax为两小时。食物对赛普尔卡特尼布的AUC或Cmax没有明显影响。轻度（7%）、中度（32%）和重度（77%）肝功能损害患者AUC0-INF相应增加。

In patients with locally advanced or metastatic solid tumours receiving 160 mg of selpercatinib twice daily, steady-state was achieved after approximately 7 days, with a C_max of 2,980 (CV 53%) and AUC_0-24h of 51,600 (CV 58%). The absolute bioavailability is between 60 and 82% (mean 73%), and the median t_max is two hours. Food has no apparent effect on the AUC or C_max of selpercatinib. Patients with hepatic impairment display a concomitant increase in AUC_0-INF for mild (7%), moderate (32%), and severe (77%) impairment.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Selpercatinib单次160毫克剂量给予健康受试者后，主要在粪便中回收（69%，14%未变化）和在尿液中回收（24%，12%未变化）。

Selpercatinib administered as a single 160 mg dose in healthy individuals was primarily recovered in feces (69%, 14% unchanged) and urine (24%, 12% unchanged).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

塞尔珀卡特尼布的表观分布容积为191升；分布容积随体重增加而增加。

Selpercatinib has an apparent volume of distribution of 191 L; the volume of distribution increases with increasing body weight.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

塞尔帕替尼的表观清除率为6升/小时；清除率随体重增加而增加。

Selpercatinib has an apparent clearance of 6L/h; the clearance increases with increasing body weight.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，密封保存于干燥处

制备方法与用途

塞卡替尼简介

塞卡替尼Saracatinib（AZD0530）是由阿斯利康公司研发的一种口服小分子Src抑制剂。AZD0530是一种在4-位具有苯胺替代的喹唑啉衍生物，除了具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性外，其抑制活性一般。该药物穿透血脑屏障的能力较强，并可能逆转P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药性。此外，AZD0530对恶性肿瘤骨转移表现出增加骨密度和减轻疼痛的效果。

塞卡替尼的作用

塞卡替尼是一种高效的Src抑制剂，其IC50值为2.7 nM，并且在c-Yes、Fyn、Lyn、Blk、Fgr 和 Lck上也具有有效作用。尽管对Abl和EGFR（L858R和L861Q突变）的活性稍低，但塞卡替尼是第一个能够在人类肿瘤组织中特异性抑制Src通路的药物。

生物活性

Selpercatinib (LOXO-292, ARRY-192) 是一种高效、选择性的RET (c-RET) 抑制剂。其对野生型RET (c-RET) 以及RET突变（V804M、V804L、A883F、M918T和S891A）的IC50值分别为1 nM、2 nM、2 nmM、4 nM、2 nM和2 nM。

靶点

Target	Value (nM)
RET wt (Cell-free assay)	1
RET V804M (Cell-free assay)	2
RET V804L (Cell-free assay)	2
RET M918T (Cell-free assay)	2
RET S891A (Cell-free assay)	2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  塞卡替尼 在 磷酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS
  [FR] FORMES CRISTALLINES

  摘要：

  本文提供了化合物I-IV及其药学上可接受的盐，这些化合物在转染期间表现出重排（RET）激酶抑制作用。具体来说，本文提供了4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物I）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物II）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物III）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物IV）及其药学上可接受的盐，包括含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及这些化合物在治疗中的应用。更具体地，本申请涉及化合物I-IV的新晶型及其药学上可接受的盐，用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。

  公开号：

  WO2019075108A1
• 作为产物：
  描述：

  3-溴-5-甲氧基吡啶 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 硫酸 、 水 、 potassium acetate 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 、 十二硫醇 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 129.0h， 生成 塞卡替尼
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPOXY)-4-(6-(6-((6-METHOXYPYRIDIN-3-YL)METHYL)-3,6-DIAZABICYCLO[3.1.1]HEPTAN-3-YL)PYRIDIN-3-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE-3-CARBONITRILE

  摘要：

  在某些实施例中，本文提供了一种制备如本文所述的公式I化合物或其药用可接受盐的过程。

  公开号：

  US20190106438A1

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS SUBSTITUÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ANDREWS STEVEN W

  公开号：WO2018071447A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  Provided herein are compounds of the Formula I and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, X1, X2, X3, X4, Ring D, and E have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文件提供了公式I的化合物以及立体异构体和药用可接受的盐或溶剂化物，其中A、B、X1、X2、X3、X4、环D和E具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关疾病和失调。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINECOMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143994A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  提供以下式I的化合物：及其互变异构体和药用可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和R3具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和失调。
• [EN] SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143977A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: [INSERT FORMULA I] and tautomers, stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and Ry have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了Formula I的化合物：[插入Formula I]及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化合物，其中R1、R2和Ry具有规范中给定的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和紊乱。
• [EN] CRYSTALLINE RET INHIBITOR<br/>[FR] INHIBITEUR CRISTALLIN DE RET
  申请人：LOXO ONCOLOGY INC

  公开号：WO2021211380A1

  公开（公告）日：2021-10-21

  Provided herein is a crystalline form of selpercatinib useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders, and methods of making this crystalline form.

  本文提供了一种晶体形式的塞班替尼，用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病，并提供了制备该晶体形式的方法。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ANDREWS STEVEN W

  公开号：WO2018136661A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  Provided herein are compounds of the Formula I: and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, D, E, X1, X2, X3 and X4 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including diseases or disorders mediated by a RET kinase.

  本文提供了Formula I的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂，其中A、B、D、E、X1、X2、X3和X4在规范中给出的含义，这些化合物是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或紊乱。