2-[5-(ethylaminomethyl)-2-furyl]-6-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinolin-4-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 2-[5-(ethylaminomethyl)-2-furyl]-6-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinolin-4-amine
• 英文别名: 2-[5-(ethylaminomethyl)furan-2-yl]-6-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinolin-4-amine
• 化学式: C₃₀H₄₃N₅O₃
• 分子量: 521.703
• InChiKey: GWWFCFPTRJUJIM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  75
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-甲氧基-5-硝基苯酚 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 四(三苯基膦)钯 、 palladium on activated charcoal 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 sodium carbonate 、 三苯基膦 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 偶氮二甲酸二乙酯 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 130.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 25.5h， 生成 2-[5-(ethylaminomethyl)-2-furyl]-6-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  具有体内抗肿瘤功效的可逆DNA甲基转移酶和赖氨酸甲基转移酶G9a抑制剂的发现

  摘要：

  使用基于知识和结构的方法，我们设计并合成了可逆化学探针，该探针在纳摩尔范围内同时抑制两个表观遗传靶标（组蛋白3赖氨酸9甲基转移酶（G9a）和DNA甲基转移酶（DNMT））的活性。酶促竞争分析证实了我们的设计策略：底物竞争性抑制剂。接下来，围绕我们的第11个热门话题进行了初步探索，以找出用于体内测试的合适工具化合物。体外治疗不同的血液肿瘤细胞系可鉴定具有明确抗增殖作用的分子（GI 50值在纳摩尔范围内）。根据表观遗传功能性细胞反应（赖氨酸9甲基化和5-甲基胞嘧啶的水平），可接受的治疗窗（约1 log单位）和合适的药代动力学特征，选择12种用于体内概念验证（Nat。 COMMUN。 2017，8，15424）。在本文中，有12种获得了显着的体内功效：在小鼠模型中，人类急性髓样白血病（AML）异种移植物的总体肿瘤生长抑制率为70％。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01926

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS AS DUAL INHIBITORS OF HISTONE METHYLTRANSFERASES AND DNA METHYLTRANSFERASES<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS UTILISÉS COMME INHIBITEURS DOUBLES D'HISTONE MÉTHYLTRANSFÉRASES ET D'ADN MÉTHYLTRANSFÉRASES
  申请人：FUNDACIÓN PARA LA INVESTIGACIÓN MÉDICA APLIC

  公开号：WO2015192981A1

  公开（公告）日：2015-12-23

  It relates to the use of compounds of formula (I'), or their pharmaceutically or veterinary acceptable salts, or their stereoisomers or mixtures thereof, as anticancer agents and as agents for generating induced pluripotent stem cells. Compounds of formula (I'), wherein R2' is an alcoxy group, a hydrocarbon chain or a ring system, and R1, R3, and R4 are as defined herein, are dual inhibitors of histone methyltransferases and DNA methyltransferases. It also relates to the compounds of formula (I'), or their pharmaceutically or veterinary acceptable salts, or their stereoisomers or mixtures thereof, wherein R2' is phenyl or 5- to 6-membered heteroaromatic ring, both optionally fused to another rings (i.e., compounds of formula (I)). It also relates to pharmaceutical or veterinary compositions containing compounds of formula (I).

  这里讨论的是使用公式（I'）的化合物，或其药用或兽药可接受的盐，或它们的立体异构体或混合物，作为抗癌剂和诱导多能干细胞生成的剂。其中，R2' 是一个醇氧基团、一个碳氢链或一个环系，而 R1、R3 和 R4 如本文所述定义，是组蛋白甲基转移酶和DNA甲基转移酶的双重抑制剂。还涉及到公式（I'）的化合物，或其药用或兽药可接受的盐，或它们的立体异构体或混合物，其中 R2' 是苯基或5至6员的杂芳环，两者都可以选择与其他环融合（即公式（I）的化合物）。还涉及到含有公式（I）化合物的药用或兽药组合物。
• [EN] NEW ANTICANCER DRUG COMBINATIONS<br/>[FR] NOUVELLES COMBINAISONS DE MÉDICAMENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：FUNDACION PARA LA INVESTIG MEDICA APLICADA

  公开号：WO2019243236A1

  公开（公告）日：2019-12-26

  It relates to a combination comprising: A) a compound of formula (I), or a pharmaceutically or veterinary acceptable salt thereof, or any stereoisomer or mixtures of stereoisomers, either of the compound of formula (I) or of any of its pharmaceutically or veterinary acceptable salts, wherein L, X, R1, R2, R3, and R4 are as defined herein; and B) a drug selected from the group consisting of: i) an immune checkpoint inhibitor, ii) an inhibitor of an anti-apoptotic protein, and iii) a chemotherapeutic agent other than an inhibitor of an anti-apoptotic protein and an immune checkpoint inhibitor; and to pharmaceutical or veterinary compositions, and package or kit of parts comprising it. It also relates to the combination, the composition or a package or kit of parts for use in the treatment and/or prevention of cancer.

  它涉及到一种组合物，包括：A）式（I）的化合物，或其药学或兽医上可接受的盐，或者是式（I）的化合物或其药学或兽医上可接受的盐的任何立体异构体或立体异构体混合物，其中L，X，R1，R2，R3和R4如本文所定义；和B）从以下组中选择的药物：i）免疫检查点抑制剂，ii）抗凋亡蛋白的抑制剂，和iii）化疗药物，除了抗凋亡蛋白的抑制剂和免疫检查点抑制剂之外的化疗药物；以及用于治疗和/或预防癌症的药物或兽医组合物、包装或配件套件。它还涉及到该组合物、组合物或包装或配件套件，用于治疗和/或预防癌症。
• NOVEL COMPOUNDS AS DUAL INHIBITORS OF HISTONE METHYLTRANSFERASES AND DNA METHYLTRANSFERASES
  申请人：Fundacion para la Investigacion Medica Aplicada

  公开号：EP3154957B1

  公开（公告）日：2019-11-20
• US9840500B2
  申请人：——

  公开号：US9840500B2

  公开（公告）日：2017-12-12
• Discovery of Reversible DNA Methyltransferase and Lysine Methyltransferase G9a Inhibitors with Antitumoral in Vivo Efficacy
  作者：Obdulia Rabal、Edurne San José-Enériz、Xabier Agirre、Juan Antonio Sánchez-Arias、Amaia Vilas-Zornoza、Ana Ugarte、Irene de Miguel、Estíbaliz Miranda、Leire Garate、Mario Fraga、Pablo Santamarina、Raul Fernandez Perez、Raquel Ordoñez、Elena Sáez、Sergio Roa、María José García-Barchino、José Angel Martínez-Climent、Yingying Liu、Wei Wu、Musheng Xu、Felipe Prosper、Julen Oyarzabal

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01926

  日期：2018.8.9

  reversible chemical probes that simultaneously inhibit the activity of two epigenetic targets, histone 3 lysine 9 methyltransferase (G9a) and DNA methyltransferases (DNMT), at nanomolar ranges. Enzymatic competition assays confirmed our design strategy: substrate competitive inhibitors. Next, an initial exploration around our hit 11 was pursued to identify an adequate tool compound for in vivo testing

  使用基于知识和结构的方法，我们设计并合成了可逆化学探针，该探针在纳摩尔范围内同时抑制两个表观遗传靶标（组蛋白3赖氨酸9甲基转移酶（G9a）和DNA甲基转移酶（DNMT））的活性。酶促竞争分析证实了我们的设计策略：底物竞争性抑制剂。接下来，围绕我们的第11个热门话题进行了初步探索，以找出用于体内测试的合适工具化合物。体外治疗不同的血液肿瘤细胞系可鉴定具有明确抗增殖作用的分子（GI 50值在纳摩尔范围内）。根据表观遗传功能性细胞反应（赖氨酸9甲基化和5-甲基胞嘧啶的水平），可接受的治疗窗（约1 log单位）和合适的药代动力学特征，选择12种用于体内概念验证（Nat。 COMMUN。 2017，8，15424）。在本文中，有12种获得了显着的体内功效：在小鼠模型中，人类急性髓样白血病（AML）异种移植物的总体肿瘤生长抑制率为70％。