妥芬异丙酯 | 629664-81-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 妥芬异丙酯
• 中文别名: 3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,3,6-四氢-1,1-二甲基氮杂卓[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙基酯；3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,3,6-四氢-1,1-二甲基氮杂革[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯；槲皮黄酮.栎精.橡黄素；3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,3,6-四氢-1,1-二甲基氮杂卓[4,5-B]吲哚-5-甲酸 1-甲基乙基酯
• 英文名称: Turofexorate isopropyl
• 英文别名: 3-(3,4-difluorobenzoyl)-1,1-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylic acid isopropyl ester；isopropyl 3-(3,4-difluorobenzoyl)-1,1-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-azepino[4,5-b]indole-5-carboxylate；WAY-362450；FXR-450；XL335；propan-2-yl 3-(3,4-difluorobenzoyl)-1,1-dimethyl-2,6-dihydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate
• CAS: 629664-81-9
• 化学式: C₂₅H₂₄F₂N₂O₃
• 分子量: 438.474
• InChiKey: INASOKQDNHHMRE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  617.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.275
• 溶解度：
  DMSO：25 mg/mL（57.02 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  62.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Turofexorate Isopropyl (XL335, Fxr 450) 是一种有效的、选择性的FXR激动剂，EC50值为4 nM。它对其他核受体如LXR、PPAR和ER具有高选择性作用，并已处于临床一期阶段。

靶点

• Target: FXR
• Value: 4 nM (EC50)

体外研究

WAY-362450与人FXR的配体结合域(LBD)紧密结合。它主要存在于疏水袋中，仅有少量极性分子与其接触。在启动子试验中，WAY-362450通过报告基因促进人BSEP、人SHP和小鼠IBABP基因转录，EC50值分别为17 nM、230 nM 和 33 nM。此外，在人细胞培养物中，WAY-362450在1 μM浓度下显著诱导BSEP、SHP和IBABP mRNA编码的表达，分别是对照组的13倍、2倍和20倍。在1 μM浓度下，WAY-362450还能抑制人Hep3B肝癌细胞中白细胞介素-6诱导的CRP表达，该作用在FXR被短链RNA干扰时减弱。

体内研究

• 静脉注射或口服给药: 在大鼠体内，WAY-362450以3 mg/kg剂量静脉注射或口服给药后具有持久性，半衰期为25小时，体积分布容积适中且清除率低（3.3 L/kg）。

• 降低血脂: 以10 mg/kg的剂量对正常C57bl/6小鼠口服给药7天后，显著降低了甘油三酯至62.0 ± 6.4 mg/dL和总胆固醇至78.1 ± 5.0 mg/dL。

• 减少炎症反应: 在LDLR缺陷的小鼠中，WAY-362450以30 mg/kg剂量腹腔内给药4天后，减弱了肝脏中脂多糖诱导的血清淀粉样蛋白P成分和血清淀粉样蛋白A3 mRNA水平。同时，在成年雄性C57BL/6小鼠中口服给药30 mg/kg剂量，则减少了炎性细胞浸润和肝纤维化。这些变化与角化细胞衍生趋化因子(mKC)、MCP-1的血清水平降低及相关基因在肝脏中的表达减少相一致，进而使肝纤维化的指标在肝脏基因表达中有所改善。

• 长期治疗效果: 对于LDLR缺陷的小鼠，持续给药30 mg/kg剂量，可以显著减少炎症细胞浸润和肝纤维化。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1,2,3,6-四氢-1,1-二甲基-氮杂卓酮[4,5-B]吲哚-5-羧酸-1-甲基乙酯 、 3,4-二氟苯甲酰氯 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 生成 妥芬异丙酯
  参考文献：
  名称：

  Discovery of XL335 (WAY-362450), a Highly Potent, Selective, and Orally Active Agonist of the Farnesoid X Receptor (FXR)

  摘要：

  Azepino[4,5-b]indoles have been identified as potent agonists of the farnesoid X receptor (FXR). In vitro and in vivo optimization has led to the discovery of 6m (XL335, WAY-362450) as a potent, selective, and orally bioavailable FXR agonist (EC(50) = 4 nM, Eff = 149%). Oral administration of 6m to LDLR(-/-) mice results in lowering of cholesterol and triglycerides. Chronic administration in an atherosclerosis model results in significant reduction in aortic arch lesions.

  DOI：

  10.1021/jm8014124

文献信息

• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• AZOLOPYRIDIN-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20130157941A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to azolopyridin-3-one derivatives of the general formula (I) with the meanings specified in the description, to their pharmaceutically usable salts and to their use as drug substances.

  本发明涉及通式（I）所示的咪唑吡啶-3-酮衍生物，其含义如描述中所指定的，以及它们的药用盐和作为药物物质的用途。
• Arylchalcogenoarylalkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110046185A1

  公开（公告）日：2011-02-24

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups R and R′ A, D, E, G, L, p and R1 to R10 have the stated meanings and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs.

  该发明涉及式(I)的化合物，其中基团R和R′ A、D、E、G、L、p以及R1到R10具有所述含义，以及它们的生理相容盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物。
• Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceuticals comprising said compounds and the use thereof
  申请人：FRICK Wendelin

  公开号：US20110059910A1

  公开（公告）日：2011-03-10

  The invention relates to substituted aromatic fluoroglycoside derivatives, and to the physiologically compatible salts and physiologically functional derivatives thereof. The invention also relates to methods of lowering blood sugar and the treatment of type I and type II diabetes.

  这项发明涉及取代芳香族氟糖苷衍生物，以及其生理兼容盐和生理功能衍生物。该发明还涉及降低血糖和治疗I型和II型糖尿病的方法。
• HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED METHOXYPHENYL DERIVATIVES WITH AN OXO GROUP, PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF AS MEDICAMENTS
  申请人：KEIL Stefanie

  公开号：US20120004165A1

  公开（公告）日：2012-01-05

  Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments The invention relates to heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, and to physiologically compatible salts thereof. The invention relates to compounds of the formula I in which R1, R2, R3, R4, R10, X, n, B 1 , B 2 , B 3 and B 4 are each defined as specified, and to the physiologically compatible salts thereof. The compounds are suitable, for example, for treatment of diabetes.

  含有氧代基的杂环取代甲氧基苯基衍生物，其制备方法及用途作为药物。该发明涉及含有氧代基的杂环取代甲氧基苯基衍生物，以及其生理兼容盐。该发明涉及以下式I的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R10、X、n、B1、B2、B3和B4分别如规定所定义，以及其生理兼容盐。这些化合物适用于例如糖尿病的治疗。