(2R)-1-[[5-[(Z)-[5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰]-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基]-2-(1-吡咯烷甲基)吡咯烷 | 477575-56-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: (2R)-1-[[5-[(Z)-[5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰]-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基]-2-(1-吡咯烷甲基)吡咯烷
• 英文名称: 5-(2,6-Dichloro-phenylmethanesulfonyl)-3-[1-[3,5-dimethyl-4-((R)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidine-1-carbonyl)-1H-pyrrol-2-yl]-meth-(Z)-ylidene]-1,3-dihydro-indol-2-one
• 英文别名: PHA-665752；(3Z)-5-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfonyl]-3-{[3,5-dimethyl-4-[(2R)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-1H-pyrrol-2-yl]methylidene}-1H-indol-2-one；PHA665752；PHA 665752；S1070；(3Z)-5-[(2,6-dichlorobenzyl)sulfonyl]-3-[(3, 5-dimethyl-4-{[(2R)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}-1H-pyrrol-2-yl) methylene]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one；(3Z)-5-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfonyl]-3-[[3,5-dimethyl-4-[(2R)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-1H-pyrrol-2-yl]methylidene]-1H-indol-2-one
• CAS: 477575-56-7
• 化学式: C₃₂H₃₄Cl₂N₄O₄S
• 分子量: 641.618
• InChiKey: OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N

物化性质

• 沸点：
  890.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.404
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储于4°C

制备方法与用途

生物活性

PHA-665752是一种有效的、选择性的ATP竞争性c-Met抑制剂，在无细胞试验中IC50为9 nM，对c-Met的选择性比对RTKs和STKs高50倍以上。同时，它也是靶点表中的一个有效活性化合物。

靶点

Target	Value
c-Met (Cell-free assay)	9 nM
RON (Cell-free assay)	68 nM
Flk1 (Cell-free assay)	200 nM

体外研究

PHA-665752显著抑制c-Met激酶活性，Ki为4 nM，IC50为9 nM，并且与多种酪氨酸和丝-苏氨酸激酶相比，在作用于c-Met时选择性高50多倍。此外，它有效抑制HGF刺激的c-Met自磷酸化，IC50在25-50 nM之间。

PHA-665752还显著抑制依赖于HGF和c-Met的功能，如细胞运动和细胞增殖，IC50分别为40-50 nM和18-42 nM。此外，PHA-665752作用于多种肿瘤细胞系，有效抑制HGF刺激的或组成型的c-Met下游调节器如Gab-1、ERK、Akt、STAT3、PLC-γ和FAK的磷酸化。

在TPR-MET转化的BaF3细胞中，PHA-665752抑制了细胞生长。这种作用存在剂量依赖性；0.2 μM PHA-665752可抑制组成型细胞活力和迁移，抑制率高达92.5%。此外，0.2 μM的PHAL-665752还诱导33.1%的细胞凋亡，并将G1期细胞比例从42.4%提高到77.0%。

体内研究

与体内的c-Met磷酸化和信号转导抑制一致，PHA-665752处理S114移植瘤，表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制。每天按7.5, 15, 和30 mg/kg的剂量进行处理后，肿瘤生长分别被抑制了20%、39%和68%。

在鼠移植瘤模型中，PHA-665752显著降低了NCI-H69、NCI-H441和A549肿瘤的生长，分别使这些肿瘤的生长减少了99%、75%和59%。此外，它还显著抑制了血管新生，并减少了内皮生长因子的产量，同时增加了血管生成抑制剂血小板-1的产量。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (Z)-5-[{5-(2,6-dichlorobenzylsulfonyl)-2-oxoindolin-3-ylidene}methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid 、 (R)-(+)-1-(2-pyrrolidinylmethyl)pyrrolidine 在 EDAC 、 三乙醇胺 、 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (2R)-1-[[5-[(Z)-[5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰]-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基]-2-(1-吡咯烷甲基)吡咯烷
  参考文献：
  名称：

  5-ARALKYSUFONYL-3-(PYRROL-2-YLMETHYLIDENE)-2-INDOLINONE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS

  摘要：

  本发明涉及某些抑制激酶的5-烷基磺酰基-3-(吡咯-2-基甲烯基)-2-吲哚酮衍生物，特别是met激酶。还公开了包含这些化合物的药物组合物、利用包含这些化合物的药物组合物治疗激酶介导的疾病的方法，以及它们的制备方法。

  公开号：

  US20030125370A1

文献信息

• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。
• 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
  申请人：Sugen, Inc.

  公开号：US06599902B2

  公开（公告）日：2003-07-29

  The present invention relates to certain 5-aralkylsulfonyl-3-(pyrrol-2-yl-methylidene)-2-indolinone derivatives that inhibit kinases, in particular met kinase. Pharmaceutical compositions comprising these compounds, methods of treating diseases mediated by kinases utilizing pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods of preparing them are also disclosed.

  本发明涉及某些5-芳基磺酰基-3-(吡咯-2-基甲基亚甲基)-2-吲哚酮衍生物，其抑制激酶，特别是MET激酶。还公开了包含这些化合物的制药组合物，利用包含这些化合物的制药组合物治疗由激酶介导的疾病的方法，以及制备它们的方法。
• PRODRUG FORMS OF KINASE INHIBITORS AND THEIR USE IN THERAPY
  申请人：Smaill Jeffrey Bruce

  公开号：US20120077811A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The invention provides novel prodrug compounds comprising a kinase inhibitor and a reductively-activated fragmenting aromatic nitroheterocycle or aromatic nitrocarbocycle trigger, where the compound carries a positive charge. In preferred embodiments, the compounds are of Formula I: where: X is any negatively charged counterion; R 1 is a group of the formula —(CH 2 ) n Tr, where Tr is an aromatic nitroheterocycle or aromatic nitrocarbocycle and —(CH 2 ) n Tr acts as a reductively-activated fragmenting trigger; and n is an integer from 0 to 6; R 2 , R 3 and R 4 may each independently be selected from aliphatic or aromatic groups of a tertiary amine kinase inhibitor (R 2 )(R 3 )(R 4 )N, or two of R 2 , R 3 , and R 4 may form an aliphatic or aromatic heterocyclic amine ring of a kinase inhibitor, or one of R 2 , R 3 and R 4 may be absent and two of R 2 , R 3 and R 4 form an aromatic heterocyclic amine ring of a kinase inhibitor. The compounds of the invention are useful in treating proliferative diseases such as cancer.

  本发明提供了新型的前药化合物，包括一种激酶抑制剂和一种还原活化的破裂芳香族硝基杂环或芳香族硝基碳杂环触发剂，其中该化合物带有正电荷。在优选实施例中，该化合物为式I：其中：X是任何带负电的反离子；R1是公式—(CH2)nTr的基团，其中Tr是芳香族硝基杂环或芳香族硝基碳杂环，—(CH2)nTr作为还原活化的破裂触发器；n是0到6的整数；R2、R3和R4可以各自独立地选择来自三级胺激酶抑制剂的脂肪族或芳香族基团(R2)(R3)(R4)N，或者R2、R3和R4中的两个可以形成激酶抑制剂的脂肪族或芳香族杂环胺环，或者R2、R3和R4中的一个可以缺失，R2、R3和R4中的两个可以形成激酶抑制剂的芳香族杂环胺环。该发明的化合物可用于治疗增殖性疾病，如癌症。
• ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：BATT David Bryant

  公开号：US20140308201A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  The present invention relates to anti-FGFR2 antibodies, antibody fragments, antibody drug conjugates, and their uses for the treatment of cancer.

  本发明涉及抗FGFR2抗体、抗体片段、抗体药物偶联物及其用于癌症治疗的用途。
• Synergistic drug combination for the treatment of cancer
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：EP2425830A1

  公开（公告）日：2012-03-07

  The present invention relates to synergistic drug combinations and the use of said drug combinations for the treatment of proliferative diseases.

  本发明涉及增效药物组合以及使用所述药物组合治疗增殖性疾病。