(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮 | 247068-84-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: (2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮
• 英文名称: (2S)-2-amino-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]pentan-1-one
• 英文别名: (S)-2-amino-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl) pentan-1-one；(S)-2-amino-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)pentan-1-one
• CAS: 247068-84-4
• 化学式: C₉H₁₇NO₂
• 分子量: 171.239
• InChiKey: ASROSKVBCYFAHU-IONNQARKSA-N

物化性质

• 沸点：
  243.1±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.041±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.89
• 拓扑面积：
  55.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮

这是一种用于制备卡非佐米的医药中间体。

制备步骤

1. 向化合物A的二氯甲烷溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐、HATU和N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.4-0.9小时后得到反应体系。将此体系加入过量柠檬酸水溶液中，用二氯甲烷萃取并分液得有机相。随后用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤得粗品，并使用200-300目硅胶柱分离纯化得到中间产物1。

2. 在-15至-5℃氮气环境下，向中间产物1的四氢呋喃溶液中加入格氏试剂，在冰水浴下搅拌10-14小时。然后加入过量饱和氯化铵水溶液萃取、用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤并干燥后使用200-300目硅胶柱层析得中间产物2。

3. 将中间产物2和苯甲腈溶于乙醇中，在冰水浴下加入碳酸钾和双氧水，在0至4℃下反应36-48小时。随后加入水和乙酸乙酯淬灭后用乙酸乙酯萃取、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤、过滤并干燥，再经200-300目硅胶柱层析得中间产物3。

4. 冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶液中加入中间产物3物质的量5-10倍的三氟乙酸，在20-30℃下搅拌0.4-0.9小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液。再经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤并干燥即得(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮。

各试剂用量如下：

• N,O-二甲基羟胺盐酸盐的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍；
• HATU的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍；
• N,N-二异丙基乙胺的用量为化合物A物质的量的2-5倍。

格氏试剂通过以下步骤制得：

• 30℃下将镁条、四氢呋喃和碘加入容器中，用氮气置换后在30-40℃搅拌10-20分钟；
• 加入2-溴丙烯总质量10-30%的2-溴丙烯，在此温度下继续搅拌30-60分钟。然后加入剩余的2-溴丙烯，并在40-50℃下保温1-2小时即可。

格氏试剂中使用的2-溴丙烯的用量为中间产物1物质的量的10-15倍；
双氧水的用量为中间产物2物质的量的8-10倍，苯甲腈的用量为中间产物2物质的量的0.3-0.7倍，碳酸钾的用量为中间产物2物质的量的1-1.5倍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.5h， 生成 N-{(2S)-4-methyl-1-{3-[(2S)-4-methyl-1-((2R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylamino]-3-oxo-1-phenylpropylamino}-1-oxopentan-2-yl}benzamide
  参考文献：
  名称：

  Design, synthesis and biological evaluation of novel tripeptidyl epoxyketone derivatives constructed from β-amino acid as proteasome inhibitors

  摘要：

  A series of novel tripeptidyl epoxyketone derivatives constructed from beta-amino acid were designed, synthesized and evaluated as proteasome inhibitors. All target compounds were tested for their proteasome inhibitory activities and selected compounds were tested for their anti-proliferation activities against two multiple myeloma (MM) cell lines RPMI 8226 and NCI-H929. Among them, eleven compounds exhibited proteasome inhibitory rates of more than 50% at the concentration of 1 mu g/mL and nine compounds showed anti-proliferation activities with IC50 values at low micromolar level. Compound 20h displayed the most potent proteasome inhibitory activities (IC50: 0.11 +/- 0.01 mu M) and anti-proliferation activities with IC50 values at 0.23 +/- 0.01 and 0.17 +/- 0.02 mu M against two tested cell lines. Additionally, the poly-ubiquitin accumulation in the western blot analysis supported that proteasome inhibition in a cellular system was induced by compound 20h. All these experimental results confirmed that b-amino acid can be introduced as a building block for the development of proteasome inhibitors. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2014.04.011
• 作为产物：
  描述：

  N-[(2S)-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代-2-戊基]氨基甲酸叔丁酯 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮
  参考文献：
  名称：

  Carmaphycins：新的蛋白酶体抑制剂展示来自海洋蓝藻的 α,β-环氧酮弹头

  摘要：

  新的蛋白酶体抑制剂：库拉索岛海洋蓝藻Symploca sp. 的集合。海洋蓝藻产生 carmaphycin A 和 B。这些化合物对酿酒酵母20S 蛋白酶体的 β5 亚基（糜蛋白酶样）表现出纳摩尔抑制，并对肺癌和结肠癌细胞系具有强细胞毒性。

  DOI：

  10.1002/cbic.201200007

文献信息

• Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and Its Application in Peptide Synthesis
  作者：Zhengning Wang、Xuewei Wang、Penghui Wang、Junfeng Zhao

  DOI：10.1021/jacs.1c04614

  日期：2021.7.14

  peptide synthesis (SPPS). The robustness of the allenone-mediated peptide bond formation was showcased incisively by the synthesis of carfilzomib, which involved a rare racemization-/epimerization-free N to C peptide elongation strategy. Furthermore, the successful synthesis of the model difficult peptide ACP (65–74) on a solid support suggested that this method was compatible with SPPS. This method combines

  Allenone 首次被鉴定为一种高效的肽偶联剂。肽键以α-羰基乙烯基酯为关键中间体形成，其形成和随后的氨解以无外消旋/差向异构化的方式自发进行。丙二烯酮偶联试剂不仅对简单酰胺和二肽的合成有效，而且还适用于肽片段缩合和固相肽合成 (SPPS)。卡非佐米的合成充分展示了丙二烯酮介导的肽键形成的稳健性，该合成涉及一种罕见的无消旋化/差向异构化的 N 到 C 肽延伸策略。此外，在固体支持物上成功合成模型困难肽 ACP (65-74) 表明该方法与 SPPS 兼容。该方法结合了传统活性酯和偶联剂的优点，同时克服了两种策略的缺点。因此，这种丙二烯酮介导的肽键形成策略代表了肽合成的颠覆性创新。
• Water-removable ynamide coupling reagent for racemization-free syntheses of peptides, amides, and esters
  作者：Tao Liu、Xue Zhang、Zejun Peng、Junfeng Zhao

  DOI：10.1039/d1gc03498g

  日期：——

  A novel ynamide coupling reagent, the by-product of which can be removed by water, was reported. It promotes the direct coupling between carboxylic acids and amines, alcohols or thiols to provide amides, peptides, esters and thioesters, respectively. No detectable racemization was observed for all the coupling reactions of carboxylic acids containing an α-chiral center. Importantly, a simple acidic

  报道了一种新型 ynamide 偶联剂，其副产物可以通过水去除。它促进羧酸与胺、醇或硫醇之间的直接偶联，分别提供酰胺、肽、酯和硫酯。对于含有α-手性中心的羧酸的所有偶联反应，均未观察到可检测的外消旋化。重要的是，简单的酸性水溶液后处理很容易去除副产物，无需使用柱色谱即可获得产率良好至极好的纯偶联产物，从而使该方法更加环保、用户友好且更具成本效益。卡非佐米的外消旋化/无差向异构化合成进一步证明了可去除水的 ynamide 偶联试剂的稳健性，
• [EN] BETA-SUBSTITUTED BETA-AMINO ACIDS AND ANALOGS AS CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS AND USES THEREOF<br/>[FR] ACIDES BÊTA-AMINÉS SUBSTITUÉS EN BÊTA ET ANALOGUES À UTILISER EN TANT QU'AGENTS DE CHIMIOTHÉRAPIE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：QUADRIGA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2017024009A1

  公开（公告）日：2017-02-09

  β-Substituted β-amino acids, β-substituted β-amino acid derivatives, and β-substituted β-amino acid analogs and (bio)isosteres and their use as chemotherapeutic agents are disclosed. The β-substituted β-amino acid derivatives and β-substituted β-amino acid analogs and (bio)isosteres are selective LAT1/4F2hc substrates and exhibit rapid uptake and retention in tumors expressing the LAT1/4F2hc transporter. Methods of synthesizing the β-substituted β-amino acid derivatives and β-substituted β-amino acid analogs and methods of using the compounds for treating cancer are also disclosed. The β-substituted β-amino acid derivatives and β-substituted β-amino acid analogs exhibit selective uptake in tumor cells expressing the LAT1/4F2hc transporter and accumulate in cancerous cells when administered to a subject in vivo. The β-substituted β-amino acid derivatives and β-substituted β-amino acid analogs and (bio)isosteres exhibit cytotoxicity toward several tumor types.

  β-取代β-氨基酸，β-取代β-氨基酸衍生物，β-取代β-氨基酸类似物和（生物）同位素以及它们作为化疗药物的用途被披露。β-取代β-氨基酸衍生物和β-取代β-氨基酸类似物和（生物）同位素是选择性LAT1/4F2hc底物，并在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中表现出快速摄取和保留。还披露了合成β-取代β-氨基酸衍生物和β-取代β-氨基酸类似物的方法以及使用这些化合物治疗癌症的方法。β-取代β-氨基酸衍生物和β-取代β-氨基酸类似物在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤细胞中表现出选择性摄取，并在体内给予受试者后在癌细胞中积累。β-取代β-氨基酸衍生物和β-取代β-氨基酸类似物和（生物）同位素对几种肿瘤类型表现出细胞毒性。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2S)-N-((S)-1-((S)-4-METHYL-1-((R)-2-METHYL OXIRAN-2-YL)-1-OXOPENTAN-2-YLCARBAMOYL)-2-PHENYLETHYL)-2-((S)-2-(2-MORPHOLINO ACETAMIDO)-4-PHENYLBUTANAMIDO)-4-METHYLPENTANAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (2S)-N-((S)-1-((S)-4-MÉTHYL-1-((R)-2-MÉTHYL OXIRAN-2-YL)-1-OXOPENTAN-2-YLCARBAMOYL)-2-PHÉNYLÉTHYL)-2-((S)-2-(2-MORPHOLINO ACÉTAMIDO)-4-PHÉNYLBUTANAMIDO)-4-MÉTHYLPENTANAMIDE
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD

  公开号：WO2016170544A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  The present invention relates to process for the preparation of (2S)-N-((S)-l -((S)-4-methyl-1 -((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)-4 -methylpentanamide represented by the following structural formula-1.

  本发明涉及一种制备(2S)-N-((S)-l -((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲氧基环氧丙基-1-氧代戊基氨基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-4-甲基戊酰胺的方法，其结构式如下所示-1。
• Compounds for enzyme inhibition
  申请人：Zhou Han-Jie

  公开号：US20070105786A1

  公开（公告）日：2007-05-10

  Peptide-based compounds including heteroatom-containing, three-membered rings efficiently and selectively inhibit specific activities of N-terminal nucleophile (Ntn) hydrolases associated with the proteasome. The peptide-based compounds include an epoxide or aziridine, and functionalization at the N-terminus. Among other therapeutic utilities, the peptide-based compounds are expected to display anti-inflammatory properties and inhibition of cell proliferation. Oral administration of these peptide-based proteasome inhibitors is possible due to their bioavailability profiles

  基于肽的化合物，包括含杂原子的三元环，能够高效且选择性地抑制与蛋白酶体相关的N-末端亲核（Ntn）水解酶的特定活性。这些基于肽的化合物包括环氧化物或氮杂环丙烷，并在N-末端进行官能化。除了其他治疗用途外，预计这些基于肽的化合物将显示抗炎性能和抑制细胞增殖。由于它们的生物利用度特性，这些基于肽的蛋白酶体抑制剂可以通过口服给药进行。