(2S)-5-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-5-氧代-2-[(1-氧代十六烷基)氨基]戊酸叔丁酯 | 204521-63-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S)-5-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-5-氧代-2-[(1-氧代十六烷基)氨基]戊酸叔丁酯
• 中文别名: Ne-棕榈酰基L-谷氨酸Γ琥珀酰亚胺基Α叔丁酯；NΕ-棕榈酰基-L-谷氨酸Γ-琥珀酰亚胺基-Α-叔丁酯
• 英文名称: Pal-Glu(OSu)-OtBu
• 英文别名: Palm-glu(nhs)-otbu；1-O-tert-butyl 5-O-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2S)-2-(hexadecanoylamino)pentanedioate
• CAS: 204521-63-1
• 化学式: C₂₉H₅₀N₂O₇
• 分子量: 538.725
• InChiKey: MKJFKKLCCRQPHN-QHCPKHFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  86.0 to 90.0 °C
• 密度：
  1.08±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.1
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  23
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P305+P351+P338,P332+P313,P337+P313,P362
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

简介

Nε-棕榈酰基-L-谷氨酸γ-琥珀酰亚胺基-α-叔丁酯是利拉鲁肽合成侧链的一部分，而利拉鲁肽（Liraglutide）是由诺和诺德公司于2009年推出的治疗2型糖尿病的多肽药物。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样-1(GLP-1)受体激动剂。

用途

Nε-棕榈酰基-L-谷氨酸γ-琥珀酰亚胺基-α-叔丁酯用于制备具有持久作用的亲脂性人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）衍生物，该衍生物可以作为减肥药物使用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-5-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-5-氧代-2-[(1-氧代十六烷基)氨基]戊酸叔丁酯 在 三氟乙酸 作用下， 生成 N-palmitoyl-L-γ-glutamyl succinimide ester
  参考文献：
  名称：

  Novel GLP-1 Analogues

  摘要：

  本公开涉及具有以Leu或Ile为C端的氨基酸序列的新型胰高血糖素样肽-1（GLP-1）（7-37）类似物。这些新类似物是有效的GLP-1激动剂，具有减少的不良影响和改善的作用持续时间。本公开进一步涉及这些新类似物的酰化衍生物，其具有进一步改善的效力和持续时间，并适用于口服给药。本公开所述的类似物可能在糖尿病和肥胖的治疗中有用。

  公开号：

  US20190309040A1
• 作为产物：
  描述：

  棕榈酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯 在 碳酸氢钠 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (2S)-5-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-5-氧代-2-[(1-氧代十六烷基)氨基]戊酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] INSULIN DIMER-INCRETIN CONJUGATES
  [FR] CONJUGUÉS DIMÈRES D'INSULINE-INCRÉTINE

  摘要：

  已披露将胰岛素二聚体与至少具有一种胰岛素增效活性的肽共轭化。

  公开号：

  WO2017189342A1

文献信息

• GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
  申请人：——

  公开号：US20040122210A1

  公开（公告）日：2004-06-24

  The present invention relates to novel human glucagon-like peptide-2 (GLP-2) peptides and human glucagon-like peptide-2 derivatives which have a protracted profile of action as well as polynucleotide constructs encoding such peptides, vectors and host cells comprising and expressing the polynucleotide, pharmaceutical compositions, uses and methods of treatment.

  本发明涉及新型人类胰高血糖素样肽-2（GLP-2）肽和具有持久作用特性的人类胰高血糖素样肽-2衍生物，以及编码这些肽的多核苷酸构建物、包含和表达该多核苷酸的载体和宿主细胞、制药组合物、用途和治疗方法。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF LIRAGLUTIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE LIRAGLUTIDE
  申请人：NEULAND LABORATORIES LTD

  公开号：WO2021152622A1

  公开（公告）日：2021-08-05

  Improved process for the preparation of Liraglutide having the structural formula (I). His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Glu-Palmitoyl)-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Formula-I. The present invention relates to novel fragments-2 and -4 which are useful in the preparation of Liraglutide. Fragment-2: Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH Fragment-4: Fmoc-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-OH The present invention also relates to the following fragments which are useful in the preparation of Liraglutide. Fragment-1: Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-OH Fragment-2: Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH Fragment-3: Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-OH Fragment-4: Fmoc-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-OH Fragment-5: Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-OtBu Fragment-6: H-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-OtBu Fragment-7: Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH

  改进的利拉古肽制备方法，其结构式为（I）。His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Glu-Palmitoyl)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH 公式-I。本发明涉及在利拉古肽制备中有用的新型片段-2和-4。 片段-2：Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH 片段-4：Fmoc-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-OH 本发明还涉及在利拉古肽制备中有用的以下片段。 片段-1：Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-OH 片段-2：Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH 片段-3：Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-OH 片段-4：Fmoc-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-OH 片段-5：Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-OtBu 片段-6：H-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(palmityl-γ-Glu-OtBu)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-OtBu 片段-7：Boc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Oxa)-OH
• Innovative chemical synthesis and conformational hints on the lipopeptide liraglutide
  作者：Ivan Guryanov、Alex Bondesan、Dario Visentini、Andrea Orlandin、Barbara Biondi、Claudio Toniolo、Fernando Formaggio、Antonio Ricci、Jacopo Zanon、Walter Cabri

  DOI：10.1002/psc.2890

  日期：2016.7

  lipopeptide drug used for the treatment of type II diabetes. In this work, we describe new approaches for its preparation fully by chemical methods. The key step of these strategies is the synthesis in solution of the Lys/γ‐Glu building block, Fmoc‐Lys‐(Pal‐γ‐Glu‐OtBu)‐OH, in which Lys and Glu residues are linked through their side chains and γ‐Glu is Nα‐palmitoylated. This dipeptide derivative is then

  利拉鲁肽是用于治疗II型糖尿病的新一代脂肽药物。在这项工作中，我们描述了通过化学方法完全制备其的新方法。这些策略的关键步骤是在溶液中合成Lys /γ-Glu结构单元Fmoc-Lys-（Pal-γ-Glu- Ot Bu）-OH，其中Lys和Glu残基通过它们的侧面连接链和γ-谷氨酸是ñ αpalmitoylated。然后将该二肽衍生物在固相上插入肽序列中。由于以高纯度和高收率获得了利拉鲁肽，因此我们的方法对于工业生产可能特别有吸引力。我们还在这里报告了在膜模拟环境中进行圆二色性构象分析的结果，该结果为利拉鲁肽的作用机理提供了新见解。版权所有©2016欧洲多肽协会和John Wiley＆Sons，Ltd.
• [EN] INSULIN-INCRETIN CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'INSULINE-INCRÉTINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2017160669A1

  公开（公告）日：2017-09-21

  Insulin-incretin conjugates comprising a peptide having agonist activity at the glucagon-like 1 (GLP-1) receptor, the glucagon (GCG) receptor, and/or the gastric inhibitory protein (GIP) receptor conjugated to an insulin molecule having agonist activity at the insulin receptor and use of the conjugates for treatment of metabolic diseases, for example, Type 2 diabetes, are described.

  胰岛素-胰高血糖素共轭物包括具有在胰高血糖素样1（GLP-1）受体、胰高血糖素（GCG）受体和/或胃抑制性蛋白（GIP）受体上激动剂活性的肽与具有在胰岛素受体上激动剂活性的胰岛素分子结合，以及利用这些共轭物治疗代谢性疾病，例如2型糖尿病。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF LIRAGLUTIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE LIRAGLUTIDE
  申请人：SHILPA MEDICARE LTD

  公开号：WO2021130645A1

  公开（公告）日：2021-07-01

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Liraglutide. The present invention further related an improved process for the preparation of substantially pure material having a purity of greater than or equal to 99.5% by HPLC.

  本发明涉及一种改进的利拉鲁肽制备工艺。本发明进一步涉及一种改进的工艺，用于制备通过HPLC具有大于或等于99.5%纯度的基本纯净物质。