(3BETA)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇 | 851983-85-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: (3BETA)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇
• 英文名称: Galeterone
• 英文别名: 3β-hydroxy-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene；TOK-001；VN/124-1；3β-hydroxy-17-(1H-benzimidazole-1-yl)androsta-5,16-diene；17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-dien-3β-ol；galaterone；(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-17-(benzimidazol-1-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol
• CAS: 851983-85-2
• 化学式: C₂₆H₃₂N₂O
• 分子量: 388.553
• InChiKey: PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N

物化性质

• 熔点：
  189-190℃
• 沸点：
  564.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微），乙酸乙酯（轻微，加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  38
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Galeterone 是一种选择性 CYP17 抑制剂，也是 androgen receptor (AR) 拮抗剂，IC50 分别为 300 nM 和 384 nM。它有效抑制人类前列腺肿瘤生长，正处于二期临床阶段。

体外研究

Galeterone 能有效预防[3H]-R1881 和 LNCaP AR (T877A) 突变体结合，IC50 为 845 nM。在睾酮诱导下，它能抑制前列腺细胞 LNCaP 和 LAPC4 的增殖，抑制效果呈剂量依赖性，IC50 分别为 6 μM 和 3.2 μM。在 PC3 细胞中，Galeterone 抑制[3H]-R1881 和 T575A 突变的 AR 结合，IC50 为 454 nM。它以剂量依赖的方式有效抑制睾酮刺激下的 LNCaP 和 LAPC4 细胞增殖，IC50 分别为 2.6 μM 和 4 μM。此外，Galeterone 处理还能增强 AR 降解效率，并以剂量依赖的方式有效地抑制雄激素非依赖性细胞系 PC-3 和 DU-145 的增殖，GI50 分别为 7.82 μM 和 7.55 μM。Galeterone 引发的内质网应激反应导致 cyclin D1 蛋白表达下调和 cyclin E2 mRNA 下调。它有效抑制 HP-LNCaP 和 C4-2B 细胞增殖，IC50 分别为 2.9 μM 和 9.7 μM。1 μM Galeterone 可有效抑制雄激素受体激活，在 LNCaP 中抑制率为 50%，在 HP-LNCaP 中为 70%。处理后，Galeterone 在 24 小时内能下调 LNCaP 细胞和 HP-LNCaP 细胞中 AR 蛋白表达 50% 并降低 AR 蛋白和 mRNA 表达，拮抗雄激素诱导的 AR 依赖性启动子激活，并显著降低磷酸化-4EBP1 水平。

体内研究

剂量为 50 mg/kg 的 Galeterone 给药（每日两次）能非常有效地抑制生长激素依赖型人类前列腺肿瘤 LAPC4 的异种移植，与对照组相比，最终肿瘤体积减少了 93.8%，疗效显著优于去势治疗。Galeterone 处理 0.13 mM/kg 或 0.13 mmol/kg（每日两次），联合去势可在 SCID 小鼠中降低 LAPC4 异种移植肿瘤的大小，分别减少 26.55% 和 60.67%。Galeterone 单独治疗或与去势结合可显著减少 AR 蛋白表达，最多可达 10 倍。

结论

Galeterone 在体内外均表现出强大的抗肿瘤活性，是治疗前列腺癌的潜在候选药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3BETA)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇 在 二乙胺基三氟化硫 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以68%的产率得到3ξ-fluoro-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-dien
  参考文献：
  名称：

  VN/124-1 (TOK-001) 代谢稳定类似物的合成和生物学评价：VN/124-1 (TOK-001) 和阿比特龙在 LAPC-4 人前列腺癌异种移植物中的头对头抗肿瘤疗效评价模型。

  摘要：

  在我们的临床候选 5 VN/124-1 (TOK-001) 和类似物作为前列腺癌治疗的潜在药物的持续研究中，合理设计和合成了化合物 5 的推定代谢物（10、15 和 18）。然而，在几项体外研究中，这些药物中没有一种像 5 那样有效。使用蛋白质印迹分析，我们生成了 5 种和相关类似物作为雄激素受体消融剂 (ARAA) 的初步构效关系 (SAR)。在体内使用雄激素依赖性 LAPC-4 前列腺癌异种移植模型，我们首次证明 5 比目前处于 III 期临床试验的 17-裂解酶抑制剂 3（阿比特龙）/4（醋酸阿比特龙）更有效. 我们希望优化 5 的效力，化合物 6 (3xi-fluoro-) 和 9 (3beta-sulfamate-) 分别用于提高 5 的稳定性和口服生物利用度，在体内进行了评估。我们表明，在等摩尔的基础上，化合物 6 与 LAPC-4 异种移植物相比，其有效性大约是 5 的 2 倍，但用

  DOI：

  10.1016/j.steroids.2011.06.002
• 作为产物：
  描述：

  (3beta)-3-(乙酰氧基)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-16-甲醛 在 氢氧化钾 、 palladium on activated charcoal 、 苯甲腈 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 (3BETA)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇
  参考文献：
  名称：

  新型C-17-杂芳基甾体CYP17抑制剂/抗雄激素药物：在LAPC4人前列腺癌异种移植模型中的合成，体外生物活性，药代动力学和抗肿瘤活性。

  摘要：

  合理设计和合成了新的化学实体，甾类C-17苯并唑（5、6、9和10）和吡嗪（14和15）。合成苯并恶唑的关键反应涉及亲核性乙烯基“加成消除”取代反应，该反应包括3β-乙酰氧基-17-氯-16-甲醛基-5,16-二烯（2）和苯并恶唑亲核反应，而吡嗪的合成反应涉及钯催化的17-碘-雄甾烯5,16-dien-3beta-ol（13）与三丁基锡烷基二嗪的交叉偶联反应。已显示某些化合物是人CYP17酶的有效抑制剂，以及野生型和突变雄激素受体（AR）的有效拮抗剂。最有效的CYP17抑制剂是3beta-hydroxy-17-（1H-benzimidazole-1-yl）androsta-5,16-diene（5，代号VN / 124-1），3beta-hydroxy-17-（5（1 ）-嘧啶基）androsta-5，16-二烯（15）和17-（1H-苯并咪唑-1-基）androsta-4,16-dien

  DOI：

  10.1021/jm040202w

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF PROSTATE CARCINOMA<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT D'UN CARCINOME DE LA PROSTATE
  申请人：PELLFICURE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016040896A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  Disclosed herein are 1,4-naphthoquinone analogs, pharmaceutical compositions that include one or more of such 1,4-naphthoquinone analogs, and methods of treating and/or ameliorating diseases and/or conditions associated with a cancer, such as prostate cancer with such 1,4-naphthoquinone analogs. Also included are combination therapies wherein a 1,4-naphthoquinone analog disclosed herein, and a hormone therapy agent are provided to a subject suffering from a condition such as cancer.

  披露的是1,4-萘醌类似物，包括一个或多个这样的1,4-萘醌类似物的药物组合物，以及使用这些1,4-萘醌类似物治疗和/或改善与癌症相关的疾病和/或状况的方法，例如前列腺癌。还包括组合疗法，其中向患有癌症等状况的主体提供在本发明中披露的1,4-萘醌类似物和激素治疗剂。
• [EN] BIOMARKERS FOR TREATMENT OF NEOPLASTIC DISORDERS USING ANDROGEN-TARGETED THERAPIES<br/>[FR] BIOMARQUEURS POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES NÉOPLASIQUES À L'AIDE DE THÉRAPIES CIBLANT LES ANDROGÈNES
  申请人：TOKAI PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015023710A1

  公开（公告）日：2015-02-19

  Described herein are methods and compositions for the treatment of prostate cancer in a subject in need thereof. The prostate cancer may be a castration resistant and an androgen receptor antagonist-resistant prostate cancer. The methods may comprise administering to the subject a CYP17-lyase inhibitor of Formula II.

  本文描述了治疗需要的患有前列腺癌的主体的方法和组合物。前列腺癌可能是一种抗去势和抗雄激素受体拮抗剂的前列腺癌。该方法可能包括向主体投予化学式II的CYP17-裂解酶抑制剂。
• NOVEL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PROSTATE CANCER
  申请人：Tokai Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160002283A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  Described herein are compounds, methods of making such compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments comprising such compounds, and methods of using such compounds to treat androgen receptor mediated diseases or conditions. In some embodiments, the solid matrix comprises a polymer. In some embodiments, the polymer is soluble in an aqueous solution. In particular embodiments, the aqueous solution is water. In other embodiments, the aqueous solution has a pH of 5.0 or greater.

  本文描述了化合物、制备这种化合物的方法、含有这种化合物的药物组合物和药物，以及使用这种化合物治疗雄激素受体介导的疾病或症状的方法。在某些实施例中，固体基质包含聚合物。在某些实施例中，聚合物可溶于水溶液。在特定实施例中，水溶液为水。在其他实施例中，水溶液的pH值为5.0或更高。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF GALETERONE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE GALÉTÉRONE
  申请人：IND CHIMICA SRL

  公开号：WO2017208132A1

  公开（公告）日：2017-12-07

  A process for the synthesis of 3β-hydroxy-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene is described, a compound also known as Galeterone and used in the treatment of prostate cancer, having the formula (I) given below.

  描述了一种合成3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯的过程，这种化合物也称为加勒特龙，用于治疗前列腺癌，其化学式如下所示：（I）
• 一种苯并咪唑雄甾衍生物及其制备方法和医药用途
  申请人：四川海思科制药有限公司

  公开号：CN107365343A

  公开（公告）日：2017-11-21

  本发明涉及一种通式 (I) 所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及在制备用于预防和治疗癌症药物中的用途，通式 (I) 化合物的结构如下所示，A的定义与说明书定义一致。