(3S)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-羧酸 | 117620-84-5

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: (3S)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-羧酸
• 中文别名: 左氧氟沙星杂质J
• 英文名称: (3S)-10-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic Acid
• 英文别名: (2S)-6-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid
• CAS: 117620-84-5
• 化学式: C₁₃H₁₀FNO₄
• 分子量: 263.225
• InChiKey: XIUYIWNOSSFSCB-LURJTMIESA-N

物化性质

• 溶解度：
  甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

概述

左氧氟沙星（Levofloxacin）为氧氟沙星的左旋体，具有广泛的抗菌谱和强大的抗菌作用。日本第一制药株式会社于1993年在日本首次上市销售左氧氟沙星原料及片剂，并已在全球多国如英国、美国等地取得市场许可。当前的质量标准收录在国家标准以及进口标准中，但并未对已知杂质进行控制。通过反相高效液相色谱法检测，在碱性（0.5M NaOH）、高温和光照条件下，左氧氟沙星表现较为稳定，基本未检出降解产物；但在酸性条件（0.5MHCl）下，经过7天的70℃放置后出现了微量的降解产物。经分析确定主要为去羧基左氧氟沙星，还存在其他少量降解产物。左氧氟沙星杂质J是在其合成过程中产生的杂质。

制备 1. 3-二甲基氨基-2-(2,3,4-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯

将2,3,4-三氟苯甲酸（10.3g，58.5mmol）、亚硫酰氯（6.4ml，87.8mmol）和少量二甲基甲酰胺的混合液加热回流30分钟。冷却后减压浓缩该反应液，并用甲苯（30ml）再次进行减压浓缩。随后将得到的残留物溶解于四氢呋喃（20ml），并将其与β-二甲基氨基丙烯酸乙酯（9.20g，64.3mmol）、三乙胺（10.2ml，73.1mmol）在四氢呋喃（40ml）中的溶液混合。在室温下搅拌1.5小时后加热回流16.5小时。冷却过滤除去沉淀物，并减压浓缩滤液。硅胶层析分离后，从正己烷∶乙酸乙酯=3∶1的洗脱液中得到15.1g（86％）的标题化合物。

2. 10-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸乙酯

将上述得到的标题化合物（15.0g，49.8mmol）溶解于乙醇（30ml），在搅拌和冰冷却下滴加(S)-2-氨基-1-丙醇（4.50g，59.8mmol）的乙醇溶液（10ml）。滴加完成后，在室温下将反应液搅拌1小时。减压浓缩后溶解于二甲亚砜（50ml），加入喷雾干燥的氟化钙（16g），并在120℃下搅拌26小时。冷却后，进行减压浓缩并分离有机层和水层，用氯仿（200ml）从水中提取有机相。合并后的有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，再减压浓缩滤液。硅胶层析分离后，从氯仿∶甲醇=50∶1的洗脱液中得到5.60g（39％）白色粉末形式的标题化合物。

3. 10-氟-2,3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸（左氧氟沙星杂质J）

将上述得到的标题化合物（5.60g，19.2mmol）与乙酸（25ml）、浓盐酸（25ml）混合并在回流下加热反应4小时。冷却后加入水（100ml），过滤沉淀并用过量的水、少量冷乙醇和大量乙醚依次洗涤。将粗晶溶解于乙醇（40ml），室温搅拌后再过滤，用乙醇洗涤并80℃减压干燥17小时。得到4.10g（81％）白色粉末形式的标题化合物——左氧氟沙星杂质J。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-羧酸 在 N-甲基吡咯烷酮 、 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 (2S)-6-[(3R)-3-[(1S)-1-aminoethyl]pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological testing of non-Fluorinated analogues of levofloxacin

  摘要：

  Quinolones without the usual 6-fluorine substituent have been recently described as potent antibacterial agents. A series of non-fluorinated analogues of the antibacterial quinolone Levofloxacin were synthesized and tested. (C) 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(03)00399-8
• 作为产物：
  描述：

  2,3,4-三氟苯甲酰氯 在 氢氧化钾 、 正丁基锂 、 乙酸酐 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 (3S)-10-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并恶嗪-6-羧酸
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological testing of non-Fluorinated analogues of levofloxacin

  摘要：

  Quinolones without the usual 6-fluorine substituent have been recently described as potent antibacterial agents. A series of non-fluorinated analogues of the antibacterial quinolone Levofloxacin were synthesized and tested. (C) 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(03)00399-8

文献信息

• Dehalogeno compounds
  申请人：——

  公开号：US20040063754A1

  公开（公告）日：2004-04-01

  3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidinyl-substituted-6-dehalodeno(hydrogen-substituted)quinolon carboxylic acid derivatives having specific substitunets as represented by the following formula (I), its salts, and hydrates thereof exhibit a broad and potent antibacterial activity on gram-negative and gram-positive bacteria, in particular, resistant bacteria typified by gram-positive cocci, including MRSA, PRSP and VRE. Thus these compounds are usable as drugs. 1

  具有特定取代基的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基取代的6-去卤代(氢取代)喹诺酮羧酸衍生物及其盐和水合物，如下式(I)所示，表现出广谱和强效的抗菌活性，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有效，特别是对革兰氏阳性球菌等耐药菌，包括MRSA、PRSP和VRE有良好的抗菌活性。因此这些化合物可用作药物。
• Dehalogeno-compounds
  申请人：Takahashi Hisashi

  公开号：US20070123560A1

  公开（公告）日：2007-05-31

  3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidinyl-substituted-6-dehalodeno(hydrogen-substituted)quinolon carboxylic acid derivatives having specific substituents as represented by the following formula (I), its salts, and hydrates thereof exhibit a broad and potent antibacterial activity on gram-negative and gram-positive bacteria, in particular, resistant bacteria typified by gram-positive cocci, including MRSA, PRSP and VRE. Thus these compounds are usable as drugs.

  具有特定取代基的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基取代的6-去卤代（氢取代）喹诺酮羧酸衍生物，其盐和水合物，如以下公式（I）所示，表现出广谱和强效的抗菌活性，对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌均有效，特别是对革兰氏阳性球菌等耐药菌，包括MRSA、PRSP和VRE。因此，这些化合物可用作药物。
• DEHALOGENO COMPOUNDS
  申请人：DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1336611B1

  公开（公告）日：2007-09-05
• US7902226B2
  申请人：——

  公开号：US7902226B2

  公开（公告）日：2011-03-08
• Synthesis and biological testing of non-Fluorinated analogues of levofloxacin
  作者：Jeffrey L. Gray、Ji-In K. Almstead、Corey P. Gallagher、X.Eric Hu、Nick K. Kim、Cynthia J. Taylor、Tracy L. Twinem、Cynthia D. Wallace、Benoit Ledoussal

  DOI：10.1016/s0960-894x(03)00399-8

  日期：2003.7

  Quinolones without the usual 6-fluorine substituent have been recently described as potent antibacterial agents. A series of non-fluorinated analogues of the antibacterial quinolone Levofloxacin were synthesized and tested. (C) 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.