(3S)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苄氧基-3-异喹啉羧酸 | 1316755-16-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (3S)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苄氧基-3-异喹啉羧酸
• 英文名称: EMA401
• 英文别名: (S)-5-(benzyloxy)-2-(2,2-diphenylacetyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid；(S)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinoline carboxylic acid；PD 126055；Olodanrigan；(3S)-2-(2,2-diphenylacetyl)-6-methoxy-5-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carboxylic acid
• CAS: 1316755-16-4
• 化学式: C₃₂H₂₉NO₅
• 分子量: 507.586
• InChiKey: GHBCIXGRCZIPNQ-MHZLTWQESA-N

物化性质

• 沸点：
  745.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.256±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:20.0(最大浓度 mg/mL);39.4(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  76.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，干燥密封保存

制备方法与用途

应用

EMA401 是一个高选择性、口服活性、外周受限的血管紧张素Ⅱ类型2受体（AT2R）拮抗剂。可用于神经性疼痛的研究。

药理作用

EMA401 的镇痛作用似乎包括抑制增强的 AngII/AT2R 诱导的 p38 和 p42/p44 MAPK 激活，从而抑制 DRG 神经元的过度兴奋性和 DRG 神经元的萌发。

生物活性

Olodanrigan（EMA401）是一个高选择性、口服活性、外周受限的血管紧张素Ⅱ类型2受体（AT2R）拮抗剂。可用于神经性疼痛的研究。其镇痛作用似乎包括抑制增强的 AngII/AT2R 诱导的 p38 和 p42/p44 MAPK 激活，从而抑制 DRG 神经元的过度兴奋性和 DRG 神经元的萌发。

体内研究

在慢性压迫性损伤（CCI）后的第14天，给予 EMA401（10 mg/kg；灌胃）可显著减弱θ功率，并增加足部缩回潜伏期（PWL）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苄氧基-3-异喹啉羧酸 在 硫酸 、 sodium methylate 作用下， 以 水 、 甲苯 、 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 (S)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinolinecarboxylic acid sodium salt
  参考文献：
  名称：

  迈向EMA401的可扩展综合和过程，第I部分：后期过程开发，路线侦察和ICH M7评估

  摘要：

  我们提出钠（3 S）-5-（苄氧基）-2-（二苯基乙酰基）-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸盐（EMA401，olodanrigan），一种血管紧张素II 2型拮抗剂。该手稿的特点是对用于后期临床用品的最终游戏进行了工艺优化，概述了在侦查关键中间体苯丙氨酸衍生物的路线中确定的合成策略，以及潜在形成的剧毒双（双氯甲基）的分析控制策略。 ）醚（BCME）。从苯丙氨酸衍生物开始，我们描述了从早期阶段到后期阶段的最终过程的优化，并因此改善了PMI因子。该序列包括Pictet-Spengler环化和酰胺偶联，这是最后一个形成键的步骤，并且在试点工厂中成功完成了175千克规模的制造过程。修改后的工艺条件消除了第一步羧酸的原位活化，避免了REACH列出的溶剂DMF，并导致PMI改善了3倍。在最终结晶中，在复杂的固体中发现了新的，热力学上更稳定的原料药广泛的多晶型物筛选过程中EMA401的

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00215
• 作为产物：
  描述：

  二苯基乙酰氯 在 N-甲基吗啉 、 tetramethylguanidine 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.33h， 生成 (3S)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苄氧基-3-异喹啉羧酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR USE
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本发明一般涉及对抗血管紧张素II型2（AT2）受体的化合物。更具体地，本发明涉及取代异喹啉化合物及其用作AT2受体拮抗剂的用途。描述了包含这些化合物的药物组合物以及它们在调节AT2受体和需要调节AT2受体的治疗中的用途。

  公开号：

  WO2015003223A1

文献信息

• TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
  申请人：ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20210277021A1

  公开（公告）日：2021-09-09

  Provided are a tetrahydroisoquinoline derivative, a preparation method therefor and an application thereof in medicine. In particular, provided are a tetrahydroisoquinoline derivative represented by general formula (I), a preparation method therefor and a pharmaceutically acceptable salt thereof as well as use thereof as a therapeutic agent, in particular as an angiotensin II type 2 receptor (AT 2 R) antagonist, wherein definitions of substituent groups in the general formula (I) are the same as definitions in the description.

  提供了一种四氢异喹啉衍生物，其制备方法及在医学中的应用。具体而言，提供了一种由通式（I）表示的四氢异喹啉衍生物，其制备方法及其药用可接受盐，以及其作为治疗剂的用途，特别是作为一种血管紧张素II类型2受体（AT2R）拮抗剂，其中通式（I）中取代基团的定义与描述中的定义相同。
• ANGIOTENSIN II RECEPTOR 2 ANTAGONIST SALT FORM AND CRYSTALLINE FORM, AND PREPARATION METHOD THEREFOR
  申请人：SHANDONG DANHONG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20210206724A1

  公开（公告）日：2021-07-08

  Disclosed are an angiotensin II receptor 2 (AT 2 R) antagonist salt form and crystalline form, a preparation method therefor, and an application of the salt form and crystalline form in preparing a drug which treats chronic pain.

  揭示了一种血管紧张素II受体2（AT2R）拮抗剂盐形和晶体形式，以及其制备方法，以及在制备治疗慢性疼痛药物中应用该盐形和晶体形式。
• SALT AND SOLVATES OF A TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVE
  申请人：McCarthy Thomas David

  公开号：US20120022101A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  (S)-2-(Diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinoline carboxylic acid in substantially pure form is described together with its sodium salt and solvates. Methods for preparing the compound, its sodium salt and its solvates and pharmaceutical compositions comprising them are also described.

  (S)-2-(二苯乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯甲氧基)-3-异喹啉羧酸以及其钠盐和溶剂合物的纯形式被描述，同时也描述了制备该化合物、其钠盐和溶剂合物以及含有它们的药物组合物的方法。
• [EN] BIOCATALYTIC SYNTHESIS OF OLODANRIGAN (EMA401) FROM 3-(2-(BENZYLOXY)-3-METHOXYPHENYL)PROPENOIC ACID WITH PHENYLALANINE AMMONIA LYASE<br/>[FR] SYNTHÈSE BIOCATALYTIQUE D'OLODANRIGAN (EMA401) À PARTIR D'ACIDE 3-(2- (BENZYLOXY)-3-MÉTHOXYPHÉNYL)PROPÉNOÏQUE À L'AIDE DE PHÉNYLALANINE AMMONIAC LYASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2020012266A1

  公开（公告）日：2020-01-16

  The present invention relates to a first biocatalytic process for preparing olodanrigan ((S)-5-(benzyloxy)-2-(2,2-diphenylacetyl)-6- methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid; compound of formula (I); EMA401, PD 126055 ) by reacting 3-(2-(benzyloxy) -3-methoxyphenyl)propenoic acid (compound of formula (C3)) with an engineered phenylalanine ammonia lyase (PAL) and an amino donor to (S)-2-amino-3-(2-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)propanoic acid (compound of formula (C4)), and then reacting the compound of formula (C4) to olodanrigan, or a salt, or a solvate thereof. The present invention also relates to a second biocatalytic p rocess for preparing olodanrigan by reacting the compound of formula (C3) with an engineered phenylalanine ammonia lyase (PAL) and an amino donor, and then adding an aldehyde derivative to form (S)-5- (benzyloxy)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (compound of formula (C5)), and then reacting the compound of formula (C5) to olodanrigan, or a salt, or a solvate thereof. The present invention further relates to a process for preparing pharmaceuticals and pharmaceutical compositions from the compound of formula (I), or a salt, or a solvate thereof. Olodanrigan is used in the treatment of neuropathic and inflammatory pain.

  本发明涉及一种用于制备奥洛丹利甘（（S）-5-（苄氧基）-2-（2,2-二苯乙酰基）-6- 甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸；化合物的第一生物催化过程（I）；EMA401、PD 126055）的方法，通过将3-（2-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）丙烯酸（化合物（C3））与经过改造的苯丙氨酸氨基裂解酶（PAL）和氨基供体反应，制备（S）-2-氨基-3-（2-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）丙酸（化合物（C4）），然后将化合物（C4）反应制备奥洛丹利甘，或其盐或溶剂合物。本发明还涉及一种用于制备奥洛丹利甘的第二生物催化过程，通过将化合物（C3）与经过改造的苯丙氨酸氨基裂解酶（PAL）和氨基供体反应，然后添加醛类衍生物形成（S）-5-（苄氧基）-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸（化合物（C5）），然后将化合物（C5）反应制备奥洛丹利甘，或其盐或溶剂合物。本发明还涉及一种从化合物（I）或其盐或溶剂合物制备药物和药物组合物的方法。奥洛丹利甘用于治疗神经病理性和炎症性疼痛。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016142867A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The present invention relates to heterocyclic compounds useful for antagonising angiotensin II Type 2 (AT2) receptor. More particularly the invention relates to compounds of formula (I), as described herein, compositions containing them and their use in methods of treating or preventing disorders or diseases associated with AT2 receptor function including neuropathic pain, inflammatory pain, conditions associated with neuronal hypersensitivity, impaired nerve conduction velocity, cell proliferation disorders, disorders associated with an imbalance between bone resorption and bone formation and disorders associated with aberrant nerve regeneration.

  本发明涉及对抗血管紧张素II型2(AT2)受体的杂环化合物。更具体地，本发明涉及公式(I)所述的化合物，包含它们的组合物以及它们在治疗或预防与AT2受体功能相关的疾病或疾病中的使用，包括神经病理性疼痛、炎症性疼痛、与神经元过敏性相关的疾病、神经传导速度受损、细胞增殖紊乱、与骨吸收和骨形成不平衡相关的疾病以及与异常神经再生相关的疾病。