帕米膦酸 | 40391-99-9

• 物质功能分类: 原料药 - 水、电解质及酸碱平衡调节药 - 电解质平衡调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: 帕米膦酸
• 中文别名: 3-氨基-1-羟基-1,1-丙烷二膦酸；(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸；3-氨基-1-羟基丙亚基-1,1-二磷酸
• 英文名称: pamidronate
• 英文别名: 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid；pamidronic acid；(3-Azaniumyl-1-hydroxy-1-phosphonopropyl)-hydroxyphosphinate
• CAS: 40391-99-9
• 化学式: C₃H₁₁NO₇P₂
• mdl: MFCD00168777
• 分子量: 235.07
• InChiKey: WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  226-228°C
• 沸点：
  658.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.998±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于甲醇（轻微、加热、超声处理）、水（轻微、加热、超声处理）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.9
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  161
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

帕米膦酸在体内不被代谢。

Pamidronate is not metabolized _in vivo_.

来源:DrugBank

代谢

pamidronate不经过代谢，仅通过肾脏排泄。 消除途径：pamidronate不经过代谢，仅通过肾脏排泄。 半衰期：平均±；SD消除半衰期为28±；7小时

Pamidronate is not metabolized and is exclusively eliminated by renal excretion. Route of Elimination: Pamidronate is not metabolized and is exclusively eliminated by renal excretion. Half Life: The mean ± SD elimination half-life is 28 ± 7 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

pamidronate的作用机制是抑制骨吸收。Pamidronate吸附到骨骼中的磷酸钙（羟基磷灰石）晶体上，并可能直接阻止这种矿物质成分的溶解。体外研究还表明，抑制破骨细胞活动有助于抑制骨吸收。Pamidronate还针对法尼基焦磷酸（FPP）合酶。含氮双磷酸盐（如pamidronate、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸）似乎作为异戊二烯二磷酸脂质的类似物发挥作用，从而抑制FPP合酶，该酶位于甲羟戊酸途径中。抑制破骨细胞中的这种酶可阻止合成异戊二烯脂质（FPP和GGPP），这些脂质对于小GTPase信号蛋白的翻译后法尼基化和香叶基化至关重要。这种活性抑制破骨细胞活动并减少骨吸收和转换。在绝经后妇女中，它降低了骨转换的升高率，平均而言，导致骨量净增加。

The mechanism of action of pamidronate is inhibition of bone resorption. Pamidronate adsorbs to calcium phosphate (hydroxyapatite) crystals in bone and may directly block dissolution of this mineral component of bone. In vitro studies also suggest that inhibition of osteoclast activity contributes to inhibition of bone resorption. Pamidronate also targets farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase. Nitrogen-containing bisphosphonates (such as pamidronate, alendronate, risedronate, ibandronate and zoledronate) appear to act as analogues of isoprenoid diphosphate lipids, thereby inhibiting FPP synthase, an enzyme in the mevalonate pathway. Inhibition of this enzyme in osteoclasts prevents the biosynthesis of isoprenoid lipids (FPP and GGPP) that are essential for the post-translational farnesylation and geranylgeranylation of small GTPase signalling proteins. This activity inhibits osteoclast activity and reduces bone resorption and turnover. In postmenopausal women, it reduces the elevated rate of bone turnover, leading to, on average, a net gain in bone mass.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：帕米膦酸二钠

Compound:pamidronate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

在肌酐清除率大于90mL/min的患者中，90mg静脉注射剂量的Cmax达到1.92±1.08µg/mL，Tmax为4小时，AUC为10.2±6.95µg*h/mL。在肌酐清除率为61-90mL/min的患者中，90mg静脉注射剂量的Cmax达到1.86±0.50µg/mL，Tmax为4小时，AUC为10.7±3.91µg*h/mL。在肌酐清除率为30-60mL/min的患者中，90mg静脉注射剂量的Cmax达到1.84±0.58µg/mL，Tmax为4小时，AUC为10.1±3.38µg*h/mL。在肌酐清除率小于30mL/min的患者中，90mg静脉注射剂量的Cmax达到1.93±0.53µg/mL，Tmax为4小时，AUC为34.0±8.37µg*h/mL。

In patients with a creatinine clearance >90mL/min, a 90mg intravenous dose reached a Cmax of 1.92±1.08µg/mL, with a Tmax of 4h, and an AUC of 10.2±6.95µg\*h/mL. In patients with a creatinine clearance 61-90mL/min, a 90mg intravenous dose reached a Cmax of 1.86±0.50µg/mL, with a Tmax of 4h, and an AUC of 10.7—3.91µg\*h/mL.[A203264 In patients with a creatinine clearance 30-60mL/min, a 90mg intravenous dose reached a Cmax of 1.84±0.58µg/mL, with a Tmax of 4h, and an AUC of 10.1±3.38µg\*h/mL. In patients with a creatinine clearance <30mL/min, a 90mg intravenous dose reached a Cmax of 1.93±0.53µg/mL, with a Tmax of 4h, and an AUC of 34.0±8.37µg\*h/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

帕米膦酸二钠仅在尿液中排除。在给药后120小时，大约有46±16%的剂量通过尿液排出。

Pamidronate is exclusively eliminated in the urine. By 120 hours after administration, 46±16% of the dose has been eliminated in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

pamidronate的平均总清除率为107±50mL/min，平均肾清除率为49±28mL/min。

The mean total clearance of pamidronate is 107±50mL/min and the mean renal clearance is 49±28mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Pamidronic acid 是一种用于研究各种骨吸收类疾病的药物。

靶点

• Wnt, β-catenin

体外研究

在100至1000 μM范围内，帕米膦酸钠浓度的增加及作用时间的延长显著降低了成骨肉瘤细胞的存活率。在48和72小时暴露后，最一致的结果显示，经1000 μM 帕米膦酸钠处理的成骨肉瘤细胞最低存活率为34%。帕米膦酸二钠抑制了Wnt和β-catenin信号通路，该通路控制着BMMSCs的成骨分化。Wnt3a作为Wnt和β-catenin信号通路激活剂，可以逆转帕米膦酸二钠引起的负面效应，从而修复BMMSCs的成骨缺陷。

体内研究

Pamidronic acid 可显著抑制甚至逆转早期退行性骨关节炎的软骨下骨丢失，从而缓解软骨退化的过程。其作用机制可能与上调OPG表达、下调RANKL、MMP-9和TLR-4表达有关。

化学性质

结晶熔点为227~229℃。 帕米膦酸二钠（Pamidronate Disodium）：C3H9NO7P2Na2·5H2O。失水温度从77.5℃到239.31℃，失水量为24．65%。

用途

• 二膦酸类骨吸收抑制剂
• 用于肿瘤高血钙症、佩吉特氏病、恶性肿瘤及正常血钙的骨质溶解性骨转移、特发性骨质疏松症。疗效显著，副作用低。
• 用作帕米膦酸二钠中间体

生产方法

1. 氯苯和β-氨基丙酸水溶液加热至约100℃，搅拌下滴加三氯化磷并保温反应。
2. 冷却至室温后通入氮气除去氯化氢气体。
3. 分出氯苯液，并缓慢滴加水分。升温至100℃进行反应。
4. 冷冻析晶，过滤得到帕米膦酸，收率68%，熔点为227-229℃。
5. 将帕米膦酸悬浮于水中，滴加30%氢氧化钠调节pH值至7.2—7.4。
6. 在-5-5℃冷置析晶后过滤，滤饼加入适量蒸馏水溶解，活性炭脱色，冷冻结晶后过滤，并在室温下真空干燥至恒重，得到帕米膦酸二钠五水合物，收率78.6%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕米膦酸 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以97.9%的产率得到pamidronate disodium
  参考文献：
  名称：

  Novel crystalline disodium pamidronate hydrate and process for preparing it

  摘要：

  本发明涉及一种新型的结晶性双氢潘米特酸钠3~4水合物及其制备方法。更具体地，通过用钠化合物中和潘米特酸，干燥形成的双氢潘米特酸钠，将其溶解在水中，过滤掉难溶物质，让滤液在常温下搅拌静置形成晶体，冷却并过滤混合物以获得晶体，并在常压下以75~85°C的温度干燥，制备具有17.0~20.0重量%水含量且处于三水合物和四水合物混合状态的式I的结晶性双氢潘米特酸钠3~4水合物。与已知的五水合物相比，本发明的新型双氢潘米特酸钠3~4水合物在结构上更为稳定。在储存或用作制药配方时，有效时间可以延长，并且可以制成方便的口服制剂，如软胶囊，除了注射剂。

  公开号：

  US20020193627A1
• 作为产物：
  描述：

  β-丙氨酸 在 磷酸 、 三氯化磷 、 水 作用下， 反应 4.5h， 以72%的产率得到帕米膦酸
  参考文献：
  名称：

  使用离子液体添加剂高效合成帕米膦酸

  摘要：

  开发了一种高效的合成帕米膦酸的方法，该方法包括在0.3或0.6当量的[BMIM] [PF 6 ]存在下，在75°C下使β-丙氨酸与3当量的三氯化磷和2当量的亚磷酸反应。作为添加剂。

  DOI：

  10.2174/1570180812666151022221805
• 作为试剂：
  描述：

  三氯化磷 、 β-丙氨酸 、 亚磷酸 、 甲烷 在 水 、 帕米膦酸 、 甲醇 、 diphosphonic acid 作用下， 以 水 、 氯苯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 帕米膦酸
  参考文献：
  名称：

  Process of stabilization of dibasic calcium phosphate dihydrate against

  摘要：

  一种稳定双碱基磷酸钙二水合物抗水解的方法，包括在pH值为5至10的条件下，用3-氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸或其水溶性盐处理双碱基磷酸钙二水合物的水悬浮液，所用量相对于双碱基磷酸钙二水合物为0.01至5%的重量；以及包含稳定的双碱基磷酸钙二水合物的牙齿清洁制剂。

  公开号：

  US04117086A1

文献信息

• Novel bisphosphonates with antiresorptive effect in bone mineralization and osteoclastogenesis
  作者：Salvatore Savino、Annamaria Toscano、Rosa Purgatorio、Emanuela Profilo、Antonio Laghezza、Paolo Tortorella、Mariacristina Angelelli、Saverio Cellamare、Rosa Scala、Domenico Tricarico、Carlo Marya Thomas Marobbio、Filippo Perna、Paola Vitale、Mariangela Agamennone、Vincenzo Dimiccoli、Anna Tolomeo、Antonio Scilimati

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.08.044

  日期：2018.10

  ethane-1,1-diyl]bis(phosphonic acid) (10) was effective in reducing PC3 and RAW 264.7 cell number in crystal-violet and cell-dehydrogenase activity assays at 100 μM concentration. 10 reduced differentiated osteoclasts number similarly with zoledronic acid in osteoclastogenesis assay. At nanomolar concentrations, 10 was more effective than zoledronic acid in inducing mineralization in MC3T3 and murine

  双膦酸盐，例如唑来膦酸，阿仑膦酸和利塞膦酸是临床上用于预防骨密度损失和骨质疏松症的一类药物。合成了新的PCP双膦酸酯，用于靶向人甲羟戊酸途径的关键酶人法呢基焦磷酸合酶（h FPPS）和人香叶基GeRAnylgeRAnyl焦磷酸合酶（h GGPPS），并且能够在多种细胞系（PC3，MG63， MC3T3，RAW 264.7，J774A.1，骨髓细胞及其与PC3的共配基涉及骨骼的体内稳态，骨骼形成和死亡。在16种化合物中，[1-羟基-2-（嘧啶-2-基氨基）乙烷-1,1-二基]双（膦酸）（10）在100μM浓度的结晶紫和细胞脱氢酶活性测定中可有效减少PC3和RAW 264.7细胞数量。在破骨细胞生成测定中，与唑来膦酸相似地减少了10个分化的破骨细胞数量。在纳摩尔浓度下，10在诱导MC3T3和鼠骨髓细胞中的矿化作用上比唑来膦酸更有效。此外，10显着抑制h FPPS的活性，IC 50为0.31μM
• Syntheses of Phosphonic Esters of Alendronate, Pamidronate and Neridronate
  作者：Erwann Guénin、Maelle Monteil、Nadia Bouchemal、Thierry Prangé、Marc Lecouvey

  DOI：10.1002/ejoc.200601067

  日期：2007.7

  Several synthetic pathways for obtaining phosphonic esters of the amino bisphosphonic acids (NBPs) pamidronate, alendronate and neridronate were investigated. The general guideline was to react N-protected amino acids activated as phthalimide esters or as acyl chlorides. Succinimide esters were found less reactive and quickly abandoned. gamma-Lactam formation arises when starting from Boc- or Cbz-protected

  研究了获得氨基双膦酸 (NBPs) pamidronate、alendronate 和 neridronate 膦酸酯的几种合成途径。一般指导原则是将 N 保护的氨基酸作为邻苯二甲酰亚胺酯或酰氯活化。发现琥珀酰亚胺酯的反应性较低并很快被废弃。当从 Boc 或 Cbz 保护的氨基酸开始时，会形成 γ-内酰胺。邻苯二甲酰亚胺 N-保护基团允许以高产率获得这三种 NBP 的烷基或芳基单酯、二酯（对称或非对称）和三酯。((c) Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2007)。
• Non-hydrolysable analogues of inorganic pyrophosphate as inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA-polymerase
  作者：D. V. Yanvarev、A. N. Korovina、N. N. Usanov、S. N. Kochetkov

  DOI：10.1134/s1068162012020124

  日期：2012.3

  Inorganic pyrophosphate (PPi) is the product of the polymerization reaction catalyzed by DNA- and RNA-polymerases. A number of novel non-hydrolsable PPi analogues was synthesized; some of them inhibited the polymerization reaction catalyzed by hepatitis C virus RNA-dependent RNA-polymerase (NS5B). A new pharmacophore based on a non-hydrolysable methylenediphosphonate backbone has been developed. The

  无机焦磷酸盐 (PPi) 是由 DNA 和 RNA 聚合酶催化的聚合反应产物。合成了许多新型的不可水解的 PPi 类似物；其中一些抑制了丙型肝炎病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (NS5B) 催化的聚合反应。已开发出基于不可水解的亚甲基二膦酸酯骨架的新药效团。介绍了 12 种双膦酸盐的构效关系分析，并说明了对 NS5B 聚合酶活性抑制至关重要的结构特征。
• Novel Procedure for the Synthesis of 1‐Hydroxy‐1,1‐bisphosphonic Acids using Phenols as Medium
  作者：Divvela V. N. Srinivasa Rao、Ramesh Dandala、Garimella K. A. S. S. Narayanan、Racha Lenin、M. Sivakumaran、Andra Naidu

  DOI：10.1080/00397910701578545

  日期：2007.11

  Abstract A facile synthetic route for the synthesis of bisphosphonates in phenols is described. Preparations of some of bisphosphonates, which are presently in clinical use such as risedronic acid and alendronate sodium, are synthesized following this new, simple method. This procedure can be useful for the synthesis of this class of bone‐resorptive inhibitors in bulk quantities.

  摘要 描述了在苯酚中合成双膦酸盐的简便合成路线。一些目前用于临床的双膦酸盐制剂，如利塞膦酸和阿仑膦酸钠，是按照这种新的、简单的方法合成的。该程序可用于大量合成此类骨吸收抑制剂。
• [EN] METHOD FOR PRODUCING PURE DISODIUM PAMIDRONATE<br/>[FR] PROCEDES DE PRODUCTION DE PAMIDRONATE DE DISODIUM PUR
  申请人：MUSTAFA NEVZAT ILAC SANAYII A

  公开号：WO2005054260A1

  公开（公告）日：2005-06-16

  Biphosphonates and especially disodium pamidronate are becoming more and more important for the therapy of a wide variety of diseases. Pure and stable disodium pamidronate is a prerequisite for the manufacture of the respective pharmaceutical formulations. In the literature, there is a controversy on the stability of the various hydrates of disodium 10 pamidronate. The present invention presents a facile, easy to scale-up method of producing disodium pamidronate pentahydrate of high purity and high stability, at yield >90 %. This method avoids any steps that may introduce impurities. It is based on the fact that pamidronic acid can be transferred into its diammonium salt at high concentration, at room temperature. This highly concentrated solution is converted into the disodium salt via ion-exchange, at conditions that maintain the high concentration. The ion-exchange step simultaneously eliminates any undesired divalent or trivalent cations. The disodium salt can be directly crystallized in the eluate of the ion-exchange column, without the need of further concentration and/or addition of any alcohol, by only lowering the temperature down to 5°C.

  双膦酸盐，尤其是二钠帕米龙酸盐，正在成为治疗各种疾病的疗法中越来越重要。纯净稳定的二钠帕米龙酸盐是制造相应药物配方的先决条件。在文献中，关于二钠帕米龙酸盐不同水合物的稳定性存在争议。本发明提出了一种简便易于扩大生产的方法，可生产高纯度、高稳定性的二钠帕米龙酸盐五水合物，收率>90%。该方法避免了可能引入杂质的任何步骤。该方法基于帕米龙酸可以在高浓度、室温下转化为其二铵盐这一事实。这种高浓度溶液通过离子交换转化为二钠盐，在维持高浓度的条件下进行。离子交换步骤同时消除了任何不需要的二价或三价阳离子。二钠盐可以直接在离子交换柱的洗脱液中结晶，无需进一步浓缩和/或添加任何醇类，只需将温度降至5°C即可。