(8R)-8-(3,5-二氟苯基)-10-氧代-N-[(2R)-1,1',2',3-四氢-2'-氧代螺[2H-茚-2,3'-[3H]吡咯并[2,3-B]吡啶]-5-基]-6,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-乙酰胺盐酸盐 | 957116-20-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (8R)-8-(3,5-二氟苯基)-10-氧代-N-[(2R)-1,1',2',3-四氢-2'-氧代螺[2H-茚-2,3'-[3H]吡咯并[2,3-B]吡啶]-5-基]-6,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-乙酰胺盐酸盐
• 英文名称: MK 3207 hydrochloride
• 英文别名: 2-[(8R)-8-(3,5-difluorophenyl)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-yl]-N-[(2R)-2'-1,1',2',3-tetrahydrospiro[indene-2,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-5-yl]acetamide hydrochloride；MK-3207 Hydrochloride；2-[(8R)-8-(3,5-difluorophenyl)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4.5]decan-9-yl]-N-[(2R)-2'-oxospiro[1,3-dihydroindene-2,3'-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine]-5-yl]acetamide;hydrochloride
• CAS: 957116-20-0
• 化学式: C₃₁H₂₉F₂N₅O₃*ClH
• 分子量: 594.061
• InChiKey: VWKNXYACOMQRBX-KZCKSIIFSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.19
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

MK-3207 HCl是一种高效的CGRP受体拮抗剂，其IC50和Ki值分别为0.12 nM和0.022 nM。该化合物对人AM1、AM2、CTR和AMY3具有高度选择性。Phase 2。

体外研究

与作用于其他物种（包括犬和啮齿类动物）CGRP受体相比，MK-3207在自身及重组人CGRP受体、猕猴CGRP受体上的亲和力明显更高，Ki值分别为24 pM、24 pM 和 22 pM。虽然它与AMY1(CTR/RAMP1) 受体也具有一定的亲和力（Ki为0.75 nM），但与人AM1(CLR/RAMP2)、AM2 (CLR/RAMP3) 和 AMY3 (CTR/RAMP3)受体以及CTR相比，其Ki值分别为16.5 μM、0.156 μM、0.128 μM和1.9 μM。因此，MK-3207显著选择性地作用于人CGRP受体。

MK-3207在稳定表达人CLR/RAMP1的HEK293细胞中有效抑制了人α-CGRP诱导的cAMP产生，IC50为0.12 nM。即使在含有50%人血清的情况下，其效力仍保持相似（IC50为0.17 nM），这表明MK-3207在体内的活性不会受到血浆结合蛋白的影响。此外，在体外人血浆转移功能性试验中，MK-3207的效力比Telcagepant高出约65倍，IC50值为10.9 nM。

体内研究

MK-3207在处理猕猴时，能够抑制辣椒素引起的皮肤血管扩张，并且这种作用表现出浓度依赖性。抑制血液流动的EC50值为0.8 nM，而EC90值则为7 nM。与Telcagepant相比，在猕猴CIDV实验中，MK-3207的效果提高了约100倍，其EC90值为994 nM。

特征

MK-3207是最有效的口服活性CGRP受体拮抗剂。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-5-amino-1,3-dihydrospiro[indene-2,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-2'(1'H)-one 、 lithium [(8R)-6-(tert-butoxycarbonyl)-8-(3,5-difluorophenyl)-10-oxo-6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-yl]acetate 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 盐酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 18.27h， 生成 (8R)-8-(3,5-二氟苯基)-10-氧代-N-[(2R)-1,1',2',3-四氢-2'-氧代螺[2H-茚-2,3'-[3H]吡咯并[2,3-B]吡啶]-5-基]-6,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-乙酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists

  摘要：

  式I的化合物：(其中变量A1、A2、A3、A4、m、n、J、Q、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、Re、Rf、RPG和Y如本文所述)是CGRP受体拮抗剂，可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，如偏头痛。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在预防或治疗涉及CGRP的疾病中使用这些化合物和组合物。

  公开号：

  US20070265225A1

文献信息

• SUBSTITUTED MONOCYCLIC CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Wood Michael R.

  公开号：US20100056498A1

  公开（公告）日：2010-03-04

  Compounds of formula I: (wherein variables A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , m, n, J, Q, R 4 , E a , E b , E c , R 6 , R 7 , R e , R f , R PG and Y are as described herein) which are antagonists of CGRP receptors and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.

  式I的化合物：（其中变量A1，A2，A3，A4，m，n，J，Q，R4，Ea，Eb，Ec，R6，R7，Re，Rf，RPG和Y如本文所述）是CGRP受体拮抗剂，可用于治疗或预防CGRP参与的疾病，如偏头痛。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗CGRP参与的这些疾病中的应用。
• SUBSTITUTED SPIROCYCLIC CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2029575B1

  公开（公告）日：2014-10-22
• US7625901B2
  申请人：——

  公开号：US7625901B2

  公开（公告）日：2009-12-01
• US7893079B2
  申请人：——

  公开号：US7893079B2

  公开（公告）日：2011-02-22
• Substituted monocyclic CGRP receptor antagonists
  申请人：Wood Michael R.

  公开号：US20070265225A1

  公开（公告）日：2007-11-15

  Compounds of formula I: (wherein variables A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , m, n, J, Q, R 4 , E a , E b , E c , R 6 , R 7 , R e , R f , R PG and Y are as described herein) which are antagonists of CGRP receptors and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.

  式I的化合物：(其中变量A1、A2、A3、A4、m、n、J、Q、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、Re、Rf、RPG和Y如本文所述)是CGRP受体拮抗剂，可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，如偏头痛。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在预防或治疗涉及CGRP的疾病中使用这些化合物和组合物。