(R)-兰索拉唑 | 138530-94-6

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 抗酸及胃黏膜保护药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: (R)-兰索拉唑
• 中文别名: 右旋兰索拉唑；右兰索拉唑；右旋兰索拉唑乳油丸；2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
• 英文名称: (R)-lansoprazole
• 英文别名: (+)-Lansoprazole；(R)-(+)-2-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-2-ylmethanesulfinyl]-1H-benzimidazole；(R)-2-[[[3-methyl-4(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulphinyl]-1H-benzimidazole；(R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole；2-(R)-[((3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl)methyl)sulfinyl]-1H-benzimidazole；2-[(R)-{[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl}sulfinyl]-1H-benzimidazole；Dexlansoprazole；2-[(R)-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole
• CAS: 138530-94-6
• 化学式: C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S
• 分子量: 369.367
• InChiKey: MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N

物化性质

• 熔点：
  66-68?C
• 沸点：
  555.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

Dexlansoprazole 在肝脏中被广泛代谢，通过氧化、还原以及随后形成硫酸盐、葡萄糖苷酸和谷胱甘肽结合物，转化为不活跃的代谢物。氧化代谢物是由细胞色素 P450（CYP）酶系统形成的，包括主要由 CYP2C19 引起的羟基化，以及由 CYP3A4 引起的氧化生成磺酰化物。无论 CYP2C19 代谢状况如何，Dexlansoprazole 都是血浆中的主要循环组分。在 CYP2C19 中间代谢型和广泛代谢型中，主要的血浆代谢物是 5-羟基Dexlansoprazole 及其葡萄糖苷酸结合物，而在 CYP2C19 缺陷代谢型中，Dexlansoprazole 磺酰化物是主要的血浆代谢物。

Dexlansoprazole is extensively metabolized in the liver by oxidation, reduction, and subsequent formation of sulfate, glucuronide and glutathione conjugates to inactive metabolites. Oxidative metabolites are formed by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system including hydroxylation mainly by CYP2C19, and oxidation to the sulfone by CYP3A4. Dexlansoprazole is the major circulating component in plasma regardless of CYP2C19 metabolizer status. In CYP2C19 intermediate and extensive metabolizers, the major plasma metabolites are 5-hydroxy dexlansoprazole and its glucuronide conjugate, while in CYP2C19 poor metabolizers dexlansoprazole sulfone is the major plasma metabolite.

来源:DrugBank

代谢

兰索拉唑已知的人类代谢物包括兰索拉唑磺酰和5-羟基兰索拉唑。

Lansoprazole has known human metabolites that include Lansoprazole Sulfone and 5-Hydroxylansoprazole.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：右兰索拉唑

Compound:dexlansoprazole

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，血药浓度峰值大约呈剂量比例增加。双重延迟释放制剂实现了两个血药浓度峰值，第一个峰值在给药后一到两个小时出现，随后在四到五个小时内出现第二个峰值。dexlansoprazole MR的输送技术旨在两个不同的pH依赖阶段释放药物，第一个阶段在近端十二指肠（总药物剂量的25%）和第二个阶段（总药物剂量的75%）在更远端的小肠。30毫克dexlansoprazole达到血药浓度峰值（Cmax）的中位数时间（Tmax）为4小时，范围从1到6小时，Cmax值为688 ng/mL。AUC（药时曲线下面积）为3275 (ng∙h/mL)。

After oral administration, the peak plasma concentration increases approximately dose proportionally. The dual delayed release formulation achieves two plasma concentration peaks, where the first peak occurs one to two hours after administration, followed by a second peak within four to five hours. The delivery technology of dexlansoprazole MR is designed to release the drug in two separate pH-dependent phases, the first in the proximal duodenum (25% of total drug dose) and the second (75% of total drug dose) in the more distal small intestine. The median time (Tmax) to peak plasma concentrations (Cmax) of 30 mg dexlansoprazole was 4 hours and ranged from 1 to 6 hours with the Cmax value of 688 ng/mL. AUC was found to be 3275 (ng∙h/mL).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Dexlansoprazole通过口服摄入后，以粪便排泄（50.7%）或肾脏排泄（47.6%）的方式从体内清除，尿液中未检测到未改变的药物。

Dexlansoprazole is cleared from the body by either fecal excretion (50.7%) or renal excretion (47.6%) following oral ingestion, with no unchanged drug detected in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在症状性胃食管反流病患者中，多次给药后的表观分布容积为40.3升。

The apparent volume of distribution after multiple doses in symptomatic GERD patients was 40.3 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在健康受试者中，经过连续五天每天一次给予30毫克或60毫克的药物后，表观清除率（CL/F）分别为11.4至11.6升/小时。

Apparent clearance (CL/F) in healthy subjects was 11.4 to 11.6 L/hour, respectively, after five days of 30 or 60 mg once daily administration.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 冰箱 |

制备方法与用途

右旋兰索拉唑

右旋兰索拉唑是兰索拉唑的右旋体，是一种抗消化性溃疡药。它是继奥美拉唑之后的第2个质子泵抑制剂，在分子结构中导入了氟元素。该药物具有显著抑制胃酸分泌的效果，并优于其他同类药物（如奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑）。右旋兰索拉唑能有效预防溃疡的发生，尤其对乙醇引起的胃黏膜损伤及以酸分泌亢进为主要病因的十二指肠溃疡表现出更佳疗效，优于法莫替丁或奥美拉唑。此外，本品还具有与铋制剂相似的抗幽门螺杆菌作用，用于治疗反流性食管炎和卓-艾综合征。

药效学

在胃壁细胞的酸性环境中，右旋兰索拉唑会转化为活性亚磺酰胺衍生物，该衍生物可以连接到H+-K+-(ATP)腺苷三磷酸酶（即H+-K+-ATP酶）的巯基上。这种作用机制通过钝化H+-K+-ATP酶来抑制胃酸分泌，从而实现中枢及外周调节下的胃酸分泌抑制。

研究表明，本品在抑制胃酸分泌方面的效果至少与奥美拉唑相当。动物模型体内试验显示，右旋兰索拉唑虽然不如雷尼替丁和法莫替丁有效，但在抑制胃酸分泌方面与奥美拉唑一样。无论是在早晨还是晚上服用，本品都能有效地抑制白天及夜间的胃酸分泌。此外，它还能减少胃酸分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。右旋兰索拉唑能够清除引起消化性溃疡复发的幽门螺杆菌。

药动学

在胃壁细胞的酸性环境中，右旋兰索拉唑会迅速转化成活性物质AG-1812和AG-2000。这些物质会在血清中被代谢为两种主要排泄物：兰索拉唑砜及羟基兰索拉唑。大约有14%～23%的药物剂量以缀合的和非缀合的形式通过尿液排出，且在尿中未发现原型药物。半衰期约为1.3～1.7小时，在老年人中的半衰期延长至约2小时。服用30毫克肠溶胶囊大约在2小时内达到血药峰浓度1038μg/L。

临床应用

右旋兰索拉唑主要用于治疗反流性食管炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等疾病。对于十二指肠溃疡患者，每天服用30毫克，持续用药2～4周，有效率可达75%～100%，且治愈速度优于法莫替丁及奥美拉唑。此外，该药物在治疗反流性食管炎方面表现优异，每日服用30毫克4周后，治愈率为63%～84%，8周后的治愈率则为85%～92%。

兰索拉唑可显著减少胃酸分泌，从而影响伊曲康唑和酮康唑的吸收，因此两者应避免同时使用。右旋硫糖铝也会干扰本品的吸收，需在服用后至少30分钟给予本品。与其他药物（如克拉霉素）联用时，可能引发舌炎、口腔炎及舌头变黑等不良反应，应注意观察。

不良反应

常见的不良反应包括便秘、腹泻、口干、腹胀、贫血、白细胞和嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、肝酶升高、头痛、困倦、失眠、皮疹及瘙痒。偶见发热、总胆固醇及尿酸值升高等现象。

注意事项

1. 对本品过敏者禁用，孕妇及哺乳期妇女不宜使用。
2. 药物过敏史者和肝功能不全患者需慎用。
3. 老年患者的用药须密切观察。
4. 由于可能掩盖胃癌症状，应在排除胃癌可能性的基础上使用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-兰索拉唑 在 水 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 1.5h， 以96%的产率得到R-lansoprazole 0.5 hydrate
  参考文献：
  名称：

  Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole

  摘要：

  公开号：

  EP1552833B1
• 作为产物：
  描述：

  2-[[[3-甲基-4-(2,2,2三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑 在 L-(+)-酒石酸二乙酯 、 titanium(IV) isopropylate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 以73.6 %的产率得到(R)-兰索拉唑
  参考文献：
  名称：

  利用原位红外精确控制高纯度右兰索拉唑合成过程中的氧化反应

  摘要：

  右兰索拉唑是第二代质子泵抑制剂，用于治疗胃食管反流病和糜烂性食管炎。它通常是通过卡根反应通过不对称硫氧化来合成的。但由于硫氧化程度难以控制，制备过程中不同批次杂质含量变化，导致所得右兰索拉唑质量较低，难以满足药典要求。控制硫的氧化程度，准确判断反应终点，原位采用红外光谱法监测右兰索拉唑合成过程中的反应状态。该方法已在公斤级生产中得到成功验证，最终产品收率为72.9%~73.6%，纯度为99.86%~99.89%。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00098

文献信息

• METHODS AND SYSTEMS FOR DESIGNING AND/OR CHARACTERIZING SOLUBLE LIPIDATED LIGAND AGENTS
  申请人：TUFTS MEDICAL CENTER

  公开号：US20160052982A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  The present application provides methods for preparing soluble lipidated ligand agents comprising a ligand entity and a lipid entity, and in some embodiments, provides relevant parameters of each of these components, thereby enabling appropriate selection of components to assemble active agents for any given target of interest.

  本申请提供了制备可溶性脂质化配体药剂的方法，包括配体实体和脂质实体，并在某些实施例中提供了这些组分的相关参数，从而使得能够适当选择组分来组装出针对任何感兴趣的靶点的活性药剂。
• Highly Enantioselective Oxidation of Sulfides to Sulfoxides by a New Oxaziridinium Salt
  作者：R. E. del Río、B. Wang、S. Achab、L. Bohé

  DOI：10.1021/ol0702573

  日期：2007.6.1

  The new oxaziridinium salt 5 (R2 = TBDPS) is an effective reagent for the highly enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides with up to >99% ee and good yields. As such, it represents a new valuable nonmetallic alternative to the existing methods for asymmetric sulfoxidation.

  新的恶二氮杂鎓盐5（R2 = TBDPS）是有效的试剂，用于将硫化物高度对映体选择性氧化为亚砜，ee最高可达99％以上，且收率很高。因此，它代表了现有的不对称硫氧化方法的一种新的有价值的非金属替代品。
• CONTROLLED RELEASE PREPARATION
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED

  公开号：US20160128945A1

  公开（公告）日：2016-05-12

  A controlled release preparation wherein the release of active ingredient is controlled, which releases an active ingredient for an extended period of time by staying or slowly migrating in the gastrointestinal tract, is provided by means such as capsulating a tablet, granule or fine granule wherein the release of active ingredient is controlled and a gel-forming polymer. Said tablet, granule or fine granule has a release-controlled coating-layer formed on a core particle containing an active ingredient.

  提供了一种受控释放制剂，其中活性成分的释放受到控制，通过在胃肠道内停留或缓慢迁移来延长时间释放活性成分，采用胶囊化片剂、颗粒或细颗粒的方式，其中活性成分的释放受到控制，并且使用了一种凝胶形成聚合物。所述的片剂、颗粒或细颗粒在含有活性成分的核心颗粒上形成了一个受控释放的涂层。
• DEXLANSOPRAZOLE COMPOSITIONS
  申请人：Manne Nagaraju

  公开号：US20090263475A1

  公开（公告）日：2009-10-22

  Premixes of dexlansoprazole with pharmaceutical excipients, processes for preparing premixes, pharmaceutical formulations containing the premixes, and their use in treatment of erosive esophagitis and heartburn associated with non-erosive gastroesophageal reflux disease.

  达索普拉唑与药用辅料的预混物，制备预混物的过程，含有预混物的药物配方，以及它们在治疗侵蚀性食道炎和与非侵蚀性胃食管反流病相关的胃灼热中的应用。
• [EN] PRODRUGS OF IMIDAZOLE DERIVATIVES, FOR USE AS PROTON PUMP INHIBITORS IN THE TREATMENT OF E.G. PEPTIC ULCERS<br/>[FR] PROMEDICAMENTS DE DERIVES D'IMIDAZOLE SERVANT D'INHIBITEURS DE POMPE A PROTONS DANS LE TRAITEMENT DE L'ULCERE GASTRO-DUODENAL
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD

  公开号：WO2003105845A1

  公开（公告）日：2003-12-24

  An imidazole compound represented by the formula (I), a salt thereof and a compound of the formula (V), which is one of the intermediates thereof. wherein each symbol is as defined in the present specification. The compound of the present invention shows a superior anti-ulcer activity, a gastric acid secretion inhibitory action, a mucosa-protecting action, an anti-Helicobacter pylori action and the like. Since it shows low toxicity, the compound is useful as a pharmaceutical product.

  一种以化学式(I)表示的咪唑化合物，其盐以及化学式(V)的化合物，后者是其中的一种中间体。其中，每个符号如本说明书中所定义。本发明的化合物表现出优越的抗溃疡活性、抑制胃酸分泌作用、保护粘膜作用、抗幽门螺杆菌作用等。由于其低毒性，该化合物可用作药物产品。