(S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 | 873652-48-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
• 中文别名: 化合物GDC0152；IAPS抑制剂(GDC-0152)
• 英文名称: (S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: GDC0152；GDC-0152；(2S)-1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-N-(4-phenylthiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 873652-48-3
• 化学式: C₂₅H₃₄N₆O₃S
• 分子量: 498.649
• InChiKey: WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N

物化性质

• 熔点：
  175-177oC
• 溶解度：
  二甲基亚砜（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  145
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性 GDC-0152是一种有效的XIAP-BIR3、ML-IAP-BIR3、cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3拮抗剂，在无细胞试验中Ki值分别为28 nM、14 nM、17 nM和43 nM，对cIAP1-BIR2和cIAP2-BIR2具有较低亲和力。Phase 1。

体外研究 GDC-0152可阻断IAP蛋白和促凋亡分子参与的蛋白质-蛋白质相互作用。通过瞬时转染HEK293T细胞，观察到它扰乱了XIAP结合部分处理的caspase-9并扰乱了ML-IAP、CIAP1、cIAP2和Smac蛋白的结合。在黑色素瘤SK-MEL28细胞中，GDC-0152有效抑制了ML-IAP和Smac蛋白的内源性结合。在MDA-MB-231乳腺癌细胞系中，该化合物导致细胞活力下降，并对正常的人乳腺上皮细胞（HMEC）没有影响。GDC-0152以剂量和时间依赖性方式激活了胱天蛋白酶3和7。在A2058黑色素瘤细胞中，它诱导了CIAP1的快速降解。即使在浓度低至10 nM时，也能有效诱导CIAP1降解，这与其对CIAP1的亲和力一致。

体内研究 GDC-0152具有基于使用人肝微粒体进行代谢稳定性分析的预测的中度肝清除作用。血浆蛋白和GDC-0152的结合是中等程度的，在(0.1−100 μM)浓度时，结合率在小鼠（88-91％）、大鼠（89-91％）、狗（81-90％）、猴（76-85％）和人类（75 - 83％）中没有显著差异；而在兔（95-96％）中较高。在所有测试物种中的血液血浆分配比范围从0.6到1.1，GDC-0152并不优先分布在红血细胞中。其药代动力学特征为C_max 53.7 μM和AUC 203.5 h•μM。

靶点

Target	Value
MLXBIR3 (Cell-free assay)	14 nM(Ki)
cIAP1-BIR3 (Cell-free assay)	17 nM(Ki)
cIAP2-BIR3 (Cell-free assay)	43 nM(Ki)

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-苯基-5-氨基-1,2,3-噻重氮 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 31.66h， 生成 (S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  发现细胞凋亡抑制剂 (IAP) 蛋白的强效小分子拮抗剂和治疗癌症的临床候选药物 (GDC-0152)

  摘要：

  基于成熟 Smac 的 N 端 AVPI，设计并合成了一系列化合物作为 cIAP1/2、ML-IAP 和 XIAP 的拮抗剂。在这些化合物中，化合物1 (GDC-0152) 的性能最好；它与 XIAP BIR3 域、ML-IAP 的 BIR 域以及 cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 域结合，K i值分别为28、14、17和 43 nM。这些化合物促进 cIAP1 的降解，诱导 caspase-3/7 的激活，并导致乳腺癌细胞活力降低，而不影响正常乳腺上皮细胞。当在 MDA-MB-231 乳腺癌异种移植模型中口服给药时，化合物1抑制肿瘤生长。化合物1已进入人体临床试验，并且在测试的剂量范围（0.049 至 1.48 mg/kg）内表现出线性药代动力学。人的平均血浆清除率为 9 ± 3 mL/min/kg，分布容积为 0.6 ± 0.2 L/kg。

  DOI：

  10.1021/jm300060k

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 POLYPEPTIDES
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20190151295A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK-4); the target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hppel-Lindau, cereblon, ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK-4；目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合E3泛素连接酶的Von Hppel-Lindau、cereblon配体的双功能化合物，另一端结合目标蛋白的部分，使得目标蛋白靠近泛素连接酶以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• TETRAHYDRONAPHTHALENE AND TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180155322A1

  公开（公告）日：2018-06-07

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of estrogen receptor (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end at least one of a Von Hippel-Lindau ligand, a cereblon ligand, Inhibitors of Apoptosis Proteins ligand, mouse double-minute homolog 2 ligand, or a combination thereof, which binds to the respective E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，这些化合物可用作雌激素受体（目标蛋白）的调节剂。特别是，本公开涉及包含在一段至少有一种Von Hippel-Lindau配体、一种cereblon配体、凋亡抑制蛋白配体、小鼠双分钟同源2配体或其组合的双功能化合物，这些配体与相应的E3泛素连接酶结合，在另一端有一个与目标蛋白结合的部分，使得目标蛋白被置于泛素连接酶附近，以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。可以通过本公开的化合物和组合物治疗或预防由目标蛋白聚集或积累引起的疾病或障碍。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF RAPIDLY ACCELERATED FIBROSARCOMA POLYPEPTIDES
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180179183A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF, such as c-RAF, A-RAF and/or B-RAF; the target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hippel-Lindau, cereblon, Inhibitors of Apotosis Proteins or mouse double-minute homolog 2 ligand which binds to the respective E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein RAF, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein, or the constitutive activation of the target protein, are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为快速加速纤维肉瘤（RAF，如c-RAF、A-RAF和/或B-RAF；目标蛋白）的调节剂而发挥作用。具体而言，本公开涉及含有一端为Von Hippel-Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或鼠双分子同源物2配体的双功能化合物，该配体与相应的E3泛素连接酶结合，并且另一端含有结合目标蛋白RAF的基团，使得目标蛋白与泛素连接酶靠近，以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性范围。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白的聚集或积累，或目标蛋白的构成性激活导致的疾病或紊乱。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ENHANCER OF ZESTE HOMOLOG 2 POLYPEPTIDE
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180177750A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of enhancer of zeste homolog 2 (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hippel-Lindau, cereblon, Inhibitors of Apotosis Proteins or mouse double-minute homolog 2 ligand which binds to the respective E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为增强子锁定同源2的调节剂而发挥作用。具体而言，本公开涉及包含一端为Von Hippel-Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或鼠双分子同源2配体的双功能化合物，该配体与相应的E3泛素连接酶结合，另一端含有结合目标蛋白的基团，使目标蛋白靠近泛素连接酶以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性范围。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• INHIBITORS OF IAP
  申请人：GENENTECH, INC.

  公开号：US20130172264A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  Novel inhibitors of IAP that are useful as therapeutic agents for treating malignancies and have the general formula I: wherein R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 and R 6 are as described herein.

  新型IAP抑制剂，可用作治疗恶性肿瘤的治疗剂，并具有以下一般公式I：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述。