恩曲他滨 | 143491-57-0

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 中文名称: 恩曲他滨
• 中文别名: 盐酸恩曲他滨；依曲西他滨；5-氟-1-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶
• 英文名称: emtricitabine
• 英文别名: FTC；emtriva；4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-1,2-dihydropyrimidin-2-one；(-)-2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine；5-fluoro-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine；2',3’-dideoxy-5-fluro-3’-thiacytidine-4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-1,2-dihydropyrimidin-2-one；4-amino-5-fluoro-1-((2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)pyrimidin-2(1H)-one；emtricitabin；coviracil；4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one
• CAS: 143491-57-0
• 化学式: C₈H₁₀FN₃O₃S
• mdl: MFCD00870151
• 分子量: 247.25
• InChiKey: XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N

物化性质

• 熔点：
  136-140°C
• 比旋光度：
  D25 -133.60° (c = 0.23 in MeOH)
• 沸点：
  443.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.82±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）
• 最大波长(λmax)：
  280nm(H2O)(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to off white powder
• 蒸汽压力：
  1.7X10-8 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 2.65 (amine)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

恩曲他滨大约有86%未经代谢。大约9%的剂量代谢为3'-亚砜对映异构体，4%代谢为2'-O-葡萄糖苷酸，还有一小部分转化为5-氟胞嘧啶。

Emtricitabine is approximately 86% unmetabolized. Approximately 9% of a dose is metabolized to 3'-sulfoxide diastereomers, 4% to the 2'-O-glucuronide, and a minor amount is converted to 5-fluorocytosine.

来源:DrugBank

代谢

恩曲他滨的生物转化包括将巯基氧化形成3'-亚砜对映异构体（约占总剂量的9%）和与葡萄糖醛酸结合形成2'-O-葡萄糖苷酸（约占总剂量的4%）。没有其他可识别的代谢物。恩曲他滨不被肝脏酶代谢。

The biotransformation of emtricitabine includes oxidation of the thiol moiety to form the 3'-sulfoxide diastereomers (approximately 9% of dose) and conjugation with glucuronic acid to form 2'-O-glucuronide (approximately 4% of dose). No other metabolites were identifiable. Emtricitabine is not metabolized by liver enzymes.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

恩曲他滨对肝脏的直接毒性证据很少，并且在乳酸酸中毒伴脂肪变性和肝衰竭的病例中并未特别涉及。然而，慢性乙型肝炎患者在恩曲他滨治疗期间可能会出现潜在肝炎的加重。这些加重可能在治疗开始时（治疗加重）、出现抗病毒耐药性时（突破加重）或治疗突然停止时（停药加重）发生。治疗加重发生在5%至10%的患者中，通常是短暂的和无症状的，很少需要调整剂量或停止治疗。相比之下，停药加重发生在15%至30%的患者中，但可能是症状性的和严重的，在罕见情况下（约1%），可能导致急性肝衰竭、死亡或需要紧急肝移植。发展恩曲他滨耐药的患者往往在出现突变HBV株和HBV DNA水平升高后疾病活动复发；这种复发最初可能是严重的，并伴有症状和黄疸。

There is little evidence for direct hepatotoxicity of emtricitabine and it has not been specifically implicated in cases of lactic acidosis with steatosis and hepatic failure. However, patients with chronic hepatitis B can experience a flare of the underlying hepatitis during emtricitabine therapy. These flares occur either at the start therapy (treatment flares), with the development of antiviral resistance (breakthrough flares), or when therapy is abruptly stopped (withdrawal flares). Treatment flares occur in 5% to 10% of patients, are usually transient and asymptomatic, and rarely require dose modification or discontinuation of therapy. In contrast, withdrawal flares occur in 15% to 30% of patients, but can be symptomatic and severe, in rare instances (~1%) leading to acute liver failure, death or requirement for emergency liver transplantation. Patients who develop emtricitabine resistance often have relapse of disease activity after the appearance of the mutant HBV strain and rise in HBV DNA levels; this relapse can initially be severe and associated with symptoms and jaundice.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：恩曲他滨

Compound:emtricitabine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：2

Severity Grade:2

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

Emtricitabine 在 1-2 小时内达到峰值浓度（Cmax）为 1.8±0.7µg/mL，药时曲线下面积（AUC）为 10±3.1µg*小时/mL。Emtricitabine 胶囊的生物利用度为 93%，口服溶液的生物利用度为 75%。与食物同服 Emtricitabine 可使峰值浓度（Cmax）降低 29%。

Emtricitabine reaches a Cmax of 1.8±0.7µg/mL with a Tmax of 1-2 hours, and has an AUC of 10±3.1µg\*hr/mL. The bioavailability of emtricitabine capsules is 93% and the bioavailability of the oral solution is 75%. Taking emtricitabine with food decreases the Cmax by 29%.[L9019

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

恩曲他滨在尿液中的回收率为86%，在粪便中的回收率为14%。剂量的13%以代谢物的形式在尿液中回收；其中9%为3'-亚砜对映异构体，4%为2'-O-葡萄糖苷酸。

Emtricitabine is 86% recovered in the urine and 14% recovered in feces. 13% of the dose is recovered in the urine as metabolites; 9% as 3'-sulfoxide diastereomers and 4% as 2'-O-glucuronide.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观中心分布体积为42.3升，外周分布体积为55.4升。

The apparent central volume of distribution is 42.3L and the peripheral volume of distribution is 55.4L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

恩曲他滨的明显消除率为15.1升/小时。这个速率与肌酐清除率密切相关。

Emtricitabine has an apparent elimination rate of 15.1L/h. This rate is closely linked to creatinine clearance.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

恩曲他滨口服给药后迅速且广泛吸收，给药后1到2小时达到血浆峰浓度。在20名HIV感染受试者多次口服恩曲他滨后，稳态血浆恩曲他滨峰浓度（Cmax）的均值±标准差为1.8±0.7微克/毫升，24小时给药间隔内的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）为10.0±3.1小时/微克/毫升。24小时后给药的稳态血浆谷浓度平均为0.09微克/毫升。恩曲他滨的平均绝对生物利用度为93%。

Emtricitabine is rapidly and extensively absorbed following oral administration with peak plasma concentrations occurring at 1 to 2 hours post-dose. Following multiple dose oral administration of emtriva to 20 HIV-infected subjects, the (mean + or - SD) steady state plasma emtricitabine peak concentration (Cmax) was 1.8 + or 0.7 ug/mL and the area under the plasma concentration-time curve over a 24-hour dosing interval (AUC) was 10.0 + or - 3.1 hr/ug/mL. The mean steady state plasma trough concentration at 24 hours post-dose was 0.09 ug/mL. The mean absolute bioavailability of emtriva was 93%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险品运输编号：
  2446
• WGK Germany：
  3
• 危险类别：
  6.1
• 包装等级：
  III
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

SDS

恩曲他滨 修改号码：5.3

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模块 1. 化学品
产品名称： Emtricitabine
修改号码： 5.3

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害 未分类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志 无
信号词 无信号词
危险描述 无
防范说明 无

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 恩曲他滨
百分比： >98.0%(HPLC)(T)
CAS编码： 143491-57-0
分子式： C8H10FN3O3S

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
恩曲他滨 修改号码：5.3

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模块 5. 消防措施
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色-微浅黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点：
155°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 溶于(112mg/mL, 25°C)
[其他溶剂]
易溶于： 甲醇
恩曲他滨 修改号码：5.3

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模块 9. 理化特性
极微溶于： 乙腈
log水分配系数 = -0.43

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氟化氢, 硫氧化物

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: UW7360500

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 0.28
土壤中移动性
log水分配系数： -0.43
土壤吸收系数 （Koc）： 14
亨利定律 2.3 x 10-12
constaNT(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
恩曲他滨 修改号码：5.3

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

恩曲他滨概述

恩曲他滨是一种广谱核苷类逆转录酶抑制剂，主要用于治疗人类免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)感染。此外，它也被用于慢性乙型肝炎的治疗。

药理作用与适应证

• 恩曲他滨与其他抗病毒药物合用于成人HIV-1感染的治疗。
• 用于慢性乙型肝炎的治疗。

药代动力学

• 吸收：口服给药吸收迅速，分布广泛。给药后24小时平均稳态血浆浓度为0.09μg/mL。
• 分布：体外恩曲他滨与人血浆蛋白的结合率<4%。
• 代谢：不是人类CYP450酶抑制剂。
• 排泄：主要通过肾脏排泄，推测通过肾小球滤过和肾小管分泌途经排出。

不良反应

临床应用中常见不良反应包括头痛、腹泻、恶心和皮疹。皮肤色素沉着在恩曲他滨组略高，一般较轻且不伴其他症状。

注意事项

• 肾功能不全患者需减量服用。
• 孕妇及哺乳期妇女应慎用或避免使用。
• 儿童尚未建立安全有效的依据，不推荐使用。
• 老年人在选择剂量时应谨慎考虑其肝、肾、心脏功能的衰退等。

化学性质与用途

• 化学性质：白色或类白色粉末或结晶性粉末，微臭。在水或甲醇中易溶，在无水乙醇中略溶，在乙酸乙酯或二氯甲烷中不溶。
• 用途：恩曲他滨治疗慢性乙肝，有较强的抗病毒作用，安全性和耐受性良好。

其他信息

恩曲他滨替诺福韦是目前艾滋病抗病毒治疗方案中的骨干药物，也是国内外权威指南针对成人HIV暴露前预防（PrEP）和暴露后预防（PEP）的首个推荐用药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  恩曲他滨 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以93.6%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  恩曲他滨的制备方法

  摘要：

  本发明公开了恩曲他滨的制备方法。本发明提供了一种恩曲他滨的制备方法，其包括以下步骤：步骤A：在醇类溶剂中，将恩曲他滨粗品与卤化氢进行成盐反应，得到恩曲他滨氢卤酸盐；所述的恩曲他滨粗品的HPLC纯度大于或等于85.0％；所述的卤化氢为氯化氢、溴化氢或碘化氢；X为氯、溴或碘；步骤B：在醇类溶剂中，将步骤A制得的恩曲他滨氢卤酸盐与有机碱进行中和反应，得到恩曲他滨即可；X为氯、溴或碘；本发明的制备方法操作简单、后处理简便、收率高、制得的恩曲他滨产品纯度高、HPLC纯度大于99.60％、最大单一杂质小于0.10％能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

  公开号：

  CN106496208A
• 作为产物：
  描述：

  (1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (2R,5S)-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(phenylcarboxamido)-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl]-1,3-oxathiolane-2-carboxylate 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 dipotassium hydrogenphosphate 、 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以75%的产率得到恩曲他滨
  参考文献：
  名称：

  Highly Stereoselective Synthesis of Lamivudine (3TC) and Emtricitabine (FTC) by a Novel N-Glycosidation Procedure

  摘要：

  The combined use of silanes (Et3SiH or PMHS) and I-2 as novel N-glycosidation reagents for the synthesis of bioactive oxathiolane nucleosides 3TC and FTC is reported. Both systems (working as anhydrous HI sources) were devised to act as substrate activators and N-glycosidation promoters. Excellent results in terms of chemical efficiency and stereoselectivity of the reactions were obtained; surprisingly, the nature of the protective group at the N4 position of (fluoro)cytosine additionally influenced the stereochemical reaction outcome.

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.5b00982

文献信息

• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• [EN] VIRAL POLYMERASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE POLYMERASE VIRALE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2004065367A1

  公开（公告）日：2004-08-05

  An isomer, enantiomer, diastereoisomer or tautomer of a compound, represented by formula (I): wherein wherein A, B, R2, R3, L, M1, M2, M3, M4, Y1, Y0, Z and Sp are as defined in claim 1, or a salt thereof, as an inhibitor of HCV NS5B polymerase.

  化合物的异构体、对映体、非对映异构体或互变异构体，由式(I)所代表：其中A、B、R2、R3、L、M1、M2、M3、M4、Y1、Y0、Z和Sp如权利要求1中定义，或其盐，作为HCV NS5B聚合酶的抑制剂。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。