恩替诺特 | 209783-80-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 恩替诺特
• 中文别名: N-[[4-[[(2-氨基苯基)氨基]甲酰]苯基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲基酯；N-[[4-[[(2-氨基苯基)氨基]甲酰]苯基]甲基]氨基甲酸 3-吡啶基甲基酯
• 英文名称: Entinostat
• 英文别名: MS-275；N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridin-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamide；SNDX-275；(pyridin-3-yl)methyl 4-(2-aminophenylcarbamoyl)benzylcarbamate；pyridin-3-ylmethyl N-[[4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate；3-pyridinylmethyl [[4-[[(2-aminophenyl)amino]carbonyl]phenyl] methyl]carbamate；N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamide；ENT
• CAS: 209783-80-2
• 化学式: C₂₁H₂₀N₄O₃
• 分子量: 376.415
• InChiKey: INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  159-160 ºC
• 沸点：
  566.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.315
• 溶解度：
  DMSO：可溶38 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xi,T
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R61,R36/37/38,R62,R25,R48/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29333990
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1 / PGIII
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: MS-275
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 3)
皮肤刺激 (类别 2)
眼睛刺激 (类别 2A)
生殖毒性 (类别 1B)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别 3), 呼吸系统
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
H315 造成皮肤刺激。
H319 造成严重眼刺激。
H335 可能引起呼吸道刺激。
H360 可能对生育能力或胎儿造成伤害。
警告申明
预防措施
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾.
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 戴防护手套/穿防护服/戴护目镜/戴面罩.
事故响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P302 + P352 如接触皮肤：使用大量水冲洗。
P304 + P340 如果吸入：将受害人移至空气新鲜处并保持呼吸舒适的姿势休息。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
P321 具体处置（见本标签上提供的急救指导）。
P330 漱口。
P332 + P313 如觉皮肤刺激：求医/就诊。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。
P362 + P364 脱掉玷污的衣服，清洗后方可再用。
安全储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P405 存放处须加锁。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
只限于专业使用者。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C21H20N4O3
分子式
: 376.41 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
MS-275
<=100%
化学文摘登记号(CAS 209783-80-2
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
无数据资料
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
用惰性吸附材料吸收并当作危险废物处理。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免吸入蒸气和烟雾。避免曝露：使用前需要获得专门的指导。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
打开了的容器必须仔细重新封口并保持竖放位置以防止泄漏。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能防毒面具（US）或ABEK型
（EN
14387）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防
毒面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 液体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂, 酸, 碱
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 小鼠 - 380 - 750 mg/kg
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 150 - 200 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
假设的人类生殖毒物
可疑人类的生殖毒物
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
吸入 - 可能引起呼吸道刺激。
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 造成皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (MS-275)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (MS-275)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (MS-275)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

恩替诺特简介

恩替诺特（Entinostat，MS-275）是Syndax制药公司的主要候选产品，在800名癌症患者中进行了研究，观察实体瘤与恶性血液病的客观肿瘤反应。该药物可选择性地针对与肿瘤生物学最相关的HDAC亚型，使肿瘤细胞中失控基因的表达正常化，从而恢复对其他靶向治疗药物的敏感度。恩替诺特因其在乳腺癌和肺癌中取得的出色临床结果，正准备开展关键的III期临床试验。

作用机制

恩替诺特在核小体内的组蛋白乙酰化/去乙酰化中发挥重要作用，主要通过抑制组蛋白去乙酰化作用，在体内和体外促进血液和癌细胞基因的表达。恩替诺特能够诱导p21WAF-1/CIP-1 基因的表达，而不依赖于 p53 的活性。多项研究证实了其抗肿瘤活性。

发展前景

恩替诺特是一种新颖的口服HDAC1抑制剂，不论是作为单一药物还是与现有商业可获得的靶向治疗药物联合使用时，都具有安全性和有效性，使其区别于其他HDAC抑制剂。临床前、I期和II期试验均证明其安全性和有效性，并且FDA根据一项II期临床试验结果将其指定为突破性治疗药物。III期临床试验已开始，期待后续试验进展的结果，如果能在III期临床中取得预期效果，将解决未满足的临床需求，为大量晚期乳腺癌患者带来更多生存获益。

生物活性

Entinostat (MS-275, SNDX-275)

• HDAC1: 0.51 μM
• HDAC3: 1.7 μM

Entinostat能够强烈抑制HDAC1和HDAC3，诱导自噬和凋亡。III期临床试验正在进行中。

靶点

Target	Value
HDAC1 (Cell-free assay)	0.51 μM
HDAC3 (Cell-free assay)	1.7 μM

体外研究

MS-275通过作用于2′-氨基而抑制HDACs。MS-275作用于K562细胞，诱导p21CIP1/WAF1表达，并且在HDAC1和 HDAC3时IC50分别为0.51 μM 和 1.7 μM。对其他HDACs如HDAC4, 6, 8和10没有抑制效果。MS-275有效抑制人类白血病和淋巴癌细胞，包括U937, HL-60, K562, 和Jurkat。MS-275降低cyclin D1和抗凋亡蛋白Mcl-1与XIAP的表达。

体内研究

MS-275以49 mg/kg剂量作用于除HCT-15外的人类移植瘤，显示出强抗癌活性。MS-275促进恶性实体瘤和恶性血液病的治疗可能性，并调节生理和畸变基因表达。当与IL-2联用时，对肾细胞癌表现出强抗癌活性，因为降低调节性T细胞并增强脾细胞的表达。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  恩替诺特 在 六甲基磷酰三胺 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 44.0h， 生成 (N-{[N-(2-{[4-{[3-pyridylmethoxycarbonylamino]methyl}phenyl]carbonylamino}phenyl)-carbamoyl]methyl}carbamoyloxy)methyl(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)nona-2,4,6,8-tetraenoate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/154372

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  pyridin-3-ylmethyl N-[[4-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 恩替诺特
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF ENTINOSTAT
  [FR] FORMES CRISTALLINES D'ENTINOSTAT

  摘要：

  Entinostat是一种正在临床调查中的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于多种固体肿瘤，如乳腺癌和血液肿瘤。提供了Entinostat的结晶形态D和E以及高结晶纯度的结晶形态A。结晶形态D可以在高化学纯度下获得，具有改善的水溶性，并允许高效地纯化Entinostat并去除有色杂质。还提供了制备这些结晶形态和具有改善化学和结晶纯度的A形态的工艺。

  公开号：

  WO2017081278A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETING HSP90<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE CIBLAGE DE HSP90
  申请人：UNIV DUKE

  公开号：WO2014025395A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  Described herein are compounds that may selectively bind to Hsp90, methods of using the compounds, and kits including the compounds. The compounds may include detection moieties such as fluorophores that may allow for selective detection of Hsp90 in a sample.

  本文描述了可能选择性结合到Hsp90的化合物，使用这些化合物的方法，以及包括这些化合物的试剂盒。这些化合物可能包括检测基团，如荧光团，可以允许在样本中选择性地检测Hsp90。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• Method of producing benzamide derivatives
  申请人：Mitsui Chemicals, Inc.

  公开号：US06320078B1

  公开（公告）日：2001-11-20

  In the case that a selectively monoacylated phenylenediamine derivative which is useful as any of medicines, agricultural chemicals, animal drugs and the intermediates of chemicals is prepared by reacting a benzoic acid derivative with a phenylenediamine derivative, the benzoic acid derivative is converted into a benzoyl imidazole derivative and this benzoyl imidazole derivative is then reaction with the phenylenediamine derivative, whereby the improvement of a preparation efficiency and the high selectivity of the monoacylation can be achieved, the steps of protection and deprotection being omitted.

  在一个选择性地单酰化的苯二胺衍生物的情况下，该衍生物作为药物、农药、兽药和化学品的中间体是有用的，通过将苯甲酸衍生物与苯二胺衍生物反应来制备，所述苯甲酸衍生物被转化为苯甲酰亚胺衍生物，然后这个苯甲酰亚胺衍生物再与苯二胺衍生物反应，通过这种方式可以实现在不进行保护和脱保护步骤的情况下提高制备效率和单酰化的高度选择性。
• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• ANTI-CANCER AGENTS
  申请人：Peng Xiaohua

  公开号：US20130045949A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  Described herein are compounds that may be selectively activated to produce active anti-cancer agents in tumor cells. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of treating cancer using the compounds.

  本文描述了一些化合物，这些化合物可以被选择性地激活，以在肿瘤细胞中产生活性抗癌剂。还公开了包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗癌症的方法。