扎那米韦中间体2 | 130525-62-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 扎那米韦中间体2
• 中文别名: 扎那米韦中间体A；氨基扎那米韦；2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸；扎那米韦中间体 A
• 英文名称: 5-acetamido-4-amino-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid
• 英文别名: (2R,3R,4S)-3-acetamido-4-amino-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid；2,3-didehydro-4-amino-N-acetylneuraminic acid；4-amino-4-deoxy-Neu5Ac2en；(2R,3R,4S)-3-(Acetylamino)-4-[(thien-2-ylsulfoyl)amino]-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid；5-(Acetylamino)-4-amino-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid；acetamido-4-ammonio-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosidonate；4-Amino-2-deoxy-2,3-dehydro-n-neuraminic acid
• CAS: 130525-62-1
• 化学式: C₁₁H₁₈N₂O₇
• 分子量: 290.273
• InChiKey: NKENBBIXEGPQLS-UFGQHTETSA-N

物化性质

• 沸点：
  734.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.53±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	methyl 5-acetamido-2,6-anhydro-4-azido-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid	152178-79-5	C12H18N4O7	330.298
  ——	Zanamivir Azide Methyl Ester	185382-38-1	C12H18N4O7	330.298
  甲基(3aR,4R,7aR)-2-甲基-4-[(1S,2R)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]恶唑-6-羧酸酯	methyl (3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-1,2,3-triacetoxy-propyl]-2-methyl-3a,7a-dihydro-4H-pyrano[3,4-d][1,3]oxazole-6-carboxylate	78850-37-0	C18H23NO10	413.381
  ——	N-acetyl neuraminic acid	19342-33-7	C11H19NO9	309.273

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  扎那米韦	zanamivir	139110-80-8	C12H20N4O7	332.313
  4-N-叔-丁基氧羰基扎那米韦胺	4-N-tert-Butyloxycarbonyl Zanamivir Amine	166830-74-6	C16H26N2O9	390.39
  ——	(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methylideneamino]-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid	——	C22H36N4O11	532.548
  ——	benzhydryl (2R,3R,4S)-3-acetamido-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylate	166830-76-8	C29H36N2O9	556.613
  ——	(4S,5R,6R)-5-(acetylamino)-4-(2,3-bis(tert-butoxycarbonyl)guanidino)-6-((1R,2R),3-trihydroxypropyl)-5,6-dihydro-4H-pyran-2-carboxylic acid benzhydryl ester	185382-06-3	C35H46N4O11	698.77
  ——	(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-amino-2-(propylcarbamoyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid	——	C12H19N3O5	285.3
  ——	(2R,3R,4S)-3-Acetylamino-4-(tert-butoxycarbonylamino)-3,4-dihydro-2H-pyran-2,6-dicarboxylic acid 6-benzhydryl ester	182251-51-0	C27H30N2O8	510.544
  ——	(4S,5R,6R)-5-Acetylamino-4-amino-6-dipropylcarbamoyl-5,6-dihydro-4H-pyran-2-carboxylic acid benzhydryl ester	182251-58-7	C28H35N3O5	493.603
  ——	(2R,3R,4S)-3-Acetylamino-4-[2,3-bis(tert-butoxycarbonyl)-guanidino]-3,4-dihydro-2H-pyran-2,6-dicarboxylic acid 6-benzhydryl ester	185382-04-1	C33H40N4O10	652.701
  ——	(4S,5R,6R)-5-Acetylamino-4-tert-butoxycarbonylamino-6-(butyl-propyl-carbamoyl)-5,6-dihydro-4H-pyran-2-carboxylic acid benzhydryl ester	1053256-23-7	C34H45N3O7	607.747

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  扎那米韦中间体2 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium chlorite 、 sodium periodate 、 potassium dihydrogenphosphate 、 碳酸氢钠 、 环己烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 70.0h， 生成 benzhydryl (2R,3R,4S)-3-acetamido-2-[3-hydroxypropyl(2-phenylethyl)carbamoyl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Smith, Paul W.; Sollis, Steven L.; Howes, Peter D., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, # 6, p. 787 - 797

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  N-acetyl neuraminic acid 在 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 sodium amide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 扎那米韦中间体2
  参考文献：
  名称：

  扎那米韦中间体的制备方法和扎那米韦的制 备方法

  摘要：

  本发明涉及一种扎那米韦中间体乙酰化保护的氨基化合物的制备方法和扎那米韦的制备方法。本发明扎那米韦的制备方法是以唾液酸为原料，经过基团保护，环化生成环合物，用金属氨基物处理环合物一步得到乙酰化保护的氨基化合物，再脱去羟基保护剂乙酸酯，和脒基吡唑反应上呱基，得到扎那米韦。其中，用金属氨基物处理环合物一步得到乙酰化保护的氨基化合物是扎那米韦制备中的重大实质性突破，大幅缩短了合成步骤，简化了工艺操作。本发明用廉价的金属氨基物替代昂贵的三甲基叠氮硅开环，不仅降低了成本，也确保了生产工艺的安全性。本发明扎那米韦的制备方法总质量收率可达50％以上，比现有技术有大幅提高。

  公开号：

  CN106632186B

文献信息

• Chemical Insight into the Emergence of Influenza Virus Strains That Are Resistant to Relenza
  作者：Fahimeh S. Shidmoossavee、Jacqueline N. Watson、Andrew J. Bennet

  DOI：10.1021/ja405916q

  日期：2013.9.11

  4-substituted 4-nitrophenyl α-D-sialosides and a second panel of the corresponding sialic acid glycals were synthesized and used to probe the inhibition mechanism for two neuraminidases, the N2 enzyme from influenza type A virus and the enzyme from Micromonospora viridifaciens. For the viral enzyme the logarithm of the inhibition constant (Ki) correlated with neither the logarithm of the catalytic efficiency

  合成了一个包含 10 个 4-取代 4-硝基苯基 α-D-唾液酸苷和第二个相应唾液酸糖苷的试剂组，用于探测两种神经氨酸酶的抑制机制，甲型流感病毒的 N2 酶和酶来自绿色小单孢菌。对于病毒酶，抑制常数 (Ki) 的对数与催化效率的对数 (kcat/Km) 和催化效率 (kcat/Km kun) 都不相关。这些线性自由能关系数据支持这样的观点，即这些抑制剂（包括治疗剂 Relenza）不是酶催化水解反应的过渡态模拟物。此外，对于流感酶，在抑制 (Ki) 和 Michaelis (Km) 常数的对数之间观察到相关性（斜率，0.80 ± 0.08）。我们得出结论，Relenza 与流感酶结合的自由能模拟了 Michaelis 复合物中的酶-底物相互作用。因此，对 4-取代唾液酸聚糖抑制剂的流感突变反应可以削弱抑制剂与病毒神经氨酸酶之间的相互作用，而不会同时降低酶催化水解过渡态下底物的结合自由能。目
• Process for Preparing Zanamivir and Intermediates for Use in the Process
  申请人：Phull Manjinder Singh

  公开号：US20110257418A1

  公开（公告）日：2011-10-20

  The present invention provides a process for preparing methyl 5-acetamido-4-amino-6-(1,2,3-triacetoxypropyl)-5,6-dihydro-4H-pyran-2-carboxylate (V), which process comprises reducing methyl 5-acetamido-4-azido-6-(1,2,3-triacetoxypropyl)-5,6-dihydro-4H-pyran-2-carboxylate (IV) in the presence of a reducing agent selected from the group consisting of lithium aluminium hydride, sodium borohydride, zinc/ammonium chloride, zinc-ferric chloride and ferric chloride/sodium iodide. The present invention also provides compounds of formula (VIII) and (IX) which may be used in the synthesis of zanamivir. The present invention also provides processes for preparing compounds (VIII) and (IX) and processes involving their use, including in the synthesis of zanamivir.

  本发明提供了一种制备甲基5-乙酰氨基-4-氨基-6-(1,2,3-三乙酰氧丙基)-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸酯(V)的方法，该方法包括在还原剂的存在下，从以下组中选择还原剂：氢化铝锂，硼氢化钠，氯铵锌，氯化铁锌和氯化铁/碘化钠，还原甲基5-乙酰氨基-4-叠氮基-6-(1,2,3-三乙酰氧丙基)-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸酯(IV)。本发明还提供了式(VIII)和式(IX)的化合物，可用于扎那米韦的合成。本发明还提供了制备化合物(VIII)和(IX)的方法以及涉及它们的使用的方法，包括在扎那米韦的合成中。
• Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of
  申请人：BIOTA Scientific Management, Pty., Ltd.

  公开号：US05639786A1

  公开（公告）日：1997-06-17

  N-Acetylneuraminic and derivatives of formula (I) ##STR1## pharmaceutical formulations thereof, their use in medicine, in particular as antiviral agents and methods for their preparation are described.

  本文描述了公式(I)的N-乙酰神经酰胺和其衍生物、其药物制剂及其在医学上的应用，特别是作为抗病毒药物的用途和其制备方法。
• 一种扎那米韦杂质的制备方法
  申请人：江苏先声药业有限公司

  公开号：CN105017193B

  公开（公告）日：2018-11-09

  本发明涉及扎那米韦杂质(2R,3R,4S)‑3‑乙酰氨基‑4‑脲基‑2‑[(1R,2R)‑1,2,3‑三羟基丙基]‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑6‑羧酸的制备方法。本发明所述的扎那米韦杂质的制备方法是将化合物(2R,3R,4S)‑3‑乙酰氨基‑4‑氨基‑2‑[(1R,2R)‑1,2,3‑三羟基丙基]‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑6‑羧酸与三甲基硅基异氰酸酯在反应溶剂中反应，然后水解，水解完全后，将反应液过反相硅胶柱，洗脱剂洗脱，浓缩冻干，制备得到扎那米韦杂质。
• [EN] SYNTHESIS OF N-ACETYL NEURAMINIC ACID DERIVATIVES<br/>[FR] SYNTHESE DE DERIVES DE L'ACIDE N-ACETYLE NEURAMINIQUE
  申请人：GLAXO GROUP LIMITED

  公开号：WO1994007885A1

  公开（公告）日：1994-04-14

  (EN) A method for the preparation of 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D^_-glycero-D^_-galacto-non-2-eno-pyranosonic acid which comprises amination of 5-acetamido-4-cyanoamide-2,3,4,5-tetradeoxy-D^_-glycero-D^_-galacto-non-2-enopyranosonic acid.(FR) L'invention concerne un procédé de préparation de l'acide 5-acétamido-2,3,4,5-tétradésoxy-4-guanidino-D^_-glycéro-D^_-galacto-non-2-énopyranosonique. Ce procédé consiste en une réaction d'amination de l'acide 5-acétamido-4-cyanoamide-2,3,4,5-tétradésoxy-D^_-glycéro-D^_-galacto-non-2-énopyranosonique.

  一种制备5-乙酰胺基-2,3,4,5-四去氧-4-胍基-D^_-甘油-D^_-半乳糖-2-烯-吡喃糖酸的方法，包括对5-乙酰胺基-4-氰基酰胺-2,3,4,5-四去氧-D^_-甘油-D^_-半乳糖-2-烯-吡喃糖酸进行胺化反应。