托瑞司他 | 82964-04-3

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 托瑞司他
• 中文别名: 托雷斯萘；N-[[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1-萘基]硫代甲基]-N-甲基甘氨酸；N-{[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1-萘基]硫代甲基}-N-甲基甘氨酸
• 英文名称: tolrestat
• 英文别名: N-[[5-(trifluoromethyl)-6-methoxy-1-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycine；N-{[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthyl]carbothioyl}-N-methylglycine；tolerestat；AY-2773；N-[[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycine；2-[[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)naphthalene-1-carbothioyl]-methylamino]acetic acid
• CAS: 82964-04-3
• 化学式: C₁₆H₁₄F₃NO₃S
• mdl: MFCD00864170
• 分子量: 357.353
• InChiKey: LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  164-165°
• 沸点：
  498.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.399±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、乙酸乙酯（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  81.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 药物性肝损伤

Tolrestat 复合物

Compound:tolrestat

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：已撤回

Label Section:Withdrawn

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Tolrestat 是一种有效的口服型 aldose reductase 抑制剂，其 IC50 值为 35 nM。

靶点

• IC50: 35 nM (Aldose Reductase)

体内研究

在实验中，Tolrestat（每日1.8 mg/kg）能够逆转糖尿病大鼠的红细胞山梨醇水平至正常状态。在21天的糖尿病大鼠模型中，Sciatic 神经和晶状体中的估计 ID 值分别为4.8和约20，而(+)-sorbinil 的相应值为1.7 和 2.2。无论是 Tolrestat 还是 sorbinil 都能够抑制组织 AR 活性，但不会显著影响血浆脂蛋白水平或影响小鼠的体重及整体健康状况。此外，Tolrestat 在喂食的小鼠中会导致胆固醇丰富的泡沫细胞累积在主动脉根部。

化学性质

• 结晶；熔点：164-165℃
• 托瑞司他甲酯 (Tolrestat Methyl Ester)：C17H16F3NO3S，熔点：109～110℃

用途

Tolrestat 是一种醛糖还原酶抑制剂，毒性较低。主要用于治疗和预防糖尿病并发症，如糖尿病性神经病、肾病、白内障及视网膜病等。

生产方法

Tolrestat 可由以下步骤制备：首先将 5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘甲酸氯化为酰氯，再与 N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐在吡啶中缩合。然后，在吡啶中使用五硫化二磷进行硫化处理，最后在甲醇中用氢氧化钠水溶液水解后酸化得到 Tolrestat。

另一种原料 5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘甲酸可以通过从 1,5-二甲基萘出发，经氯化、氟化、水解、酯化、甲氧基化和再次水解得到。 也可以通过将 5-甲基-1-萘甲酸进行氯化、氟化等步骤来制备。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托瑞司他 在 potassium phthalate buffer 、 双氧水 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以86.1%的产率得到tolrestat S-oxide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological evaluation of tolrestat metabolites

  摘要：

  The syntheses of five, previously isolated (from the rat) metabolites of the aldose reductase inhibitor, tolrestat (1) are described, namely tolrestat S-oxide (2), O-desmethyl tolrestat (3), O-desmethyl oxotolrestat (4), O-desmethyl tolrestat sulfate (5) and O-desmethyl oxotolrestat sulfate (6). The synthesis of the metabolite oxotolrestat (7) has been previously reported. These syntheses thus confirmed the structures of the metabolites. The synthetic compounds were tested in the 4-day galactosemic rat model (in vivo) and in the aldose reductase in vitro screen. Only the S-oxide (2) and oxotolrestat (7) have shown very good in vivo activity. All other metabolites were either inactive or had only marginal activity.

  DOI：

  10.1016/0223-5234(91)90029-m
• 作为产物：
  描述：

  6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenecarboxylic acid chloride 在 氢氧化钾 、 tetraphosphorus decasulfide 作用下， 生成 托瑞司他
  参考文献：
  名称：

  N- [5-（三氟甲基）-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基] -N-甲基甘氨酸（Tolrestat），一种有效的口服醛糖还原酶抑制剂。

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jm00369a003

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS AU STRESS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2010137738A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention provides a novel heterocyclic compound. A heterocyclic compound represented by general formula (1) wherein, R1 and R2, each independently represent hydrogen; a phenyl lower alkyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group and the like on a benzene ring and/or a lower alkyl group; or a cyclo C3-C8 alkyl lower alkyl group; or the like; R3 represents a lower alkynyl group or the like; R4 represents a phenyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a 1,3,4-oxadiazolyl group that may have e.g., halogen or a heterocyclic group selected from pyridyl group and the like; the heterocyclic group may have at least one substituent(s) selected from a lower alkoxy group and the like or a salt thereof.

  本发明提供了一种新颖的杂环化合物。一种由通式（1）表示的杂环化合物，其中，R1和R2分别独立表示氢；苯基较低烷基基团，可能在苯环和/或较低烷基基团上具有从较低烷基基团等组成的取代基；或环C3-C8烷基较低烷基基团；或类似物；R3表示较低炔基基团或类似物；R4表示可能具有从1,3,4-噁二唑基团（例如，卤素）或从吡啶基团等组成的取代基的苯基团；所述杂环基可能具有至少一个从较低烷氧基等选择的取代基或其盐。
• [EN] FUSED RING COMPOUNDS AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS CYCLIQUES CONDENSÉS ET UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2009125873A1

  公开（公告）日：2009-10-15

  The present invention aims to provide a glucokinase activator useful as a pharmaceutical agent such as an agent for the prophylaxis or treatment of diabetes, obesity and the like. The present invention provides a glucokinase activator containing a compound represented by the formula (I): wherein each symbol is defined in the specification, or a salt thereof or a prodrug thereof.

  本发明旨在提供一种葡萄糖激酶激活剂，可用作药用剂，如用于预防或治疗糖尿病、肥胖等疾病的药剂。本发明提供一种包含由式(I)表示的化合物的葡萄糖激酶激活剂：其中每个符号在规范中有定义，或其盐或前药。
• [EN] FUSED QUINOLINE DERIVATIVE AND USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DE QUINOLINE FUSIONNÉE ET UTILISATION DE CELUI-CI
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2005105802A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  The present invention aims at provision of a quinoline derivative having a neurokinin 2 (NK2) receptor antagonistic action and relates to a compound represented by the formula (I) wherein Rl is a hydrogen atom and the like; R2 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent(s) and the like; R3 is unsubstituted (i.e., absence), a hydrogen atom and the like; R4 and R5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent(s), and the like; R6 is (cyclic group optionally having substituent(s)) -carbonyl, and the like; R7, R8, R9 and R10 are the same or different and each is a hydrogen atom, halogen and the like; or R7 and R8, R8 and R9, and R9 and R10 may form a ring together with the adjacent carbon atoms; n is an integer of 1 to 5; --- represents unsubstituted (i.e., absence) or a single bond; and --- represents a single bond or a double bond, or a salt thereof, and the like.

  本发明旨在提供一种具有神经激肽2（NK2）受体拮抗作用的喹啉衍生物，并涉及一种由式（I）表示的化合物，其中R1是氢原子等；R2是氢原子，可选地具有取代基的碳氢基团等；R3是未取代的（即缺失），氢原子等；R4和R5相同或不同，每个是氢原子，可选地具有取代基的碳氢基团等；R6是（环状基团，可选地具有取代基）-羰基等；R7、R8、R9和R10相同或不同，每个是氢原子，卤素等；或R7和R8、R8和R9、以及R9和R10可以与相邻的碳原子一起形成环；n是1到5的整数；---表示未取代的（即缺失）或单键；---表示单键或双键，或其盐等。
• [EN] AGENT FOR PREVENTING OR TREATING NEUROPATHY<br/>[FR] AGENT POUR LA PRÉVENTION OU LE TRAITEMENT DE NEUROPATHIE
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD

  公开号：WO2004039365A1

  公开（公告）日：2004-05-13

  The present invention provides an agent for preventing or treating neuropathy having superior action and low toxicity. This agent comprises a compound represented by the formula:wherein ring A is a 5-membered aromatic heterocycle containing 2 or more nitrogen atoms, which may further have substituent(s);B is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;X is a divalent acyclic hydrocarbon group;Z is -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- or -NR2CO- (R2 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group);Y is a bond or a divalent acyclic hydrocarbon group;R1 is an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted acyl group, provided that when the 5-membered aromatic heterocycle represented by ring A is imidazole, then Z should not be -O-, or a salt thereof.

  本发明提供了一种具有优越作用和低毒性的预防或治疗神经病的药剂。该药剂包括一个由以下式表示的化合物：其中环A是含有2个或更多氮原子的5元芳香杂环，可能进一步具有取代基；B是一个可选择取代的碳氢基团或可选择取代的杂环基团；X是二价的无环碳氢基团；Z是-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-（R2是氢原子或可选择取代的烷基基团）；Y是键或二价的无环碳氢基团；R1是可选择取代的环基团，可选择取代的氨基团或可选择取代的酰基团，但当环A表示的5元芳香杂环是咪唑时，Z不应为-O-，或其盐。
• DERIVATIVES OF N-ACYL-N'-PHENYLPIPERAZINE USEFUL (INTER ALIA) FOR THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF DIABETES
  申请人：Kasai Shizuo

  公开号：US20120071489A1

  公开（公告）日：2012-03-22

  The present invention relates to a compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the present specification, which has a superior RBP4-lowering action and is useful as a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of a disease or condition mediated by an increase in RBP4.

  本发明涉及一种化合物，其化学式如下所示，其中每个符号如本说明书中所定义，该化合物具有优越的降低RBP4作用，并且可用作预防或治疗由RBP4增加介导的疾病或病况的药物组合物。