托瑞米芬 | 89778-26-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 激素类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 托瑞米芬
• 中文别名: 涛瑞米芬；2[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-N,N-二甲基乙胺；(Z)-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺
• 英文名称: toremifene
• 英文别名: Fareston；(Z)-2-(4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-en-1-yl)phenoxy)-N,N-dimethylethan-1-amine；2-[4-[(1Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-en-1-yl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine；2-{4-[(1Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-en-1-yl]phenoxy}-N,N-dimethylethanamine；2-{4-[(1Z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-en-1-yl]phenoxy}-N,N-dimethylethanamine；2-[4-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine
• CAS: 89778-26-7
• 化学式: C₂₆H₂₈ClNO
• 分子量: 405.967
• InChiKey: XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N

物化性质

• 熔点：
  108-110°C
• 沸点：
  535.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.104±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  25℃：DMSO 120mg/mL；水<1mg/mL；乙醇<1mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 稳定性/保质期：
  枸橼酸托瑞米芬（Toremifene Citrate）：化学式为C26H28ClNO，CAS号为89778-27-8，熔点160～162℃。 盐酸托瑞米芬（Toremifene Hydrochloride）：化学式为C26H28ClNO·HCl，熔点194～196℃。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

肝脏。主要由CYP3A4代谢成去甲基托瑞米芬，它具有抗雌激素作用，但在体内具有较弱的抗肿瘤活性。

Hepatic. Mainly by CYP3A4 to N-demethyltoremifene, which exhibits antiestrogenic effects but has weak antitumor potency in vivo.

来源:DrugBank

代谢

托雷米芬已知的人类代谢物包括N-去甲托雷米芬。

Toremifene has known human metabolites that include N-desmethyltoremifene.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

他莫昔芬与5%至19%的患者出现轻度至中度血清ALT或AST升高有关，但这些异常通常是暂时的，不伴随症状或黄疸。高于上限正常值5倍的升高不常见。

Toremifene has been associated with mild-to-moderate serum ALT or AST elevations in 5% to 19% of patients, but these abnormalities are usually transient and not associated with symptoms or jaundice. Elevations above 5 times the ULN are uncommon (

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

托雷米芬

Compound:toremifene

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

吸收良好

Well absorbed

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

他莫昔芬被广泛代谢，主要通过CYP3A4酶转化为去甲基他莫昔芬，后者也具有抗雌激素作用，但在体内的抗肿瘤效力较弱。

Toremifene is extensively metabolized, principally by CYP3A4 to N-demethyltoremifene, which is also antiestrogenic but with weak in vivo antitumor potency.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

580升

580 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

5 升/小时

5 L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  9
• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R43,R37
• 危险品运输编号：
  UN 2210
• RTECS号：
  ZB3200000
• 海关编码：
  2922299090
• 危险类别：
  9
• 安全说明：
  S24/25,S46,S8
• 包装等级：
  III
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

药理作用

托瑞米芬是他莫昔芬的氯乙基衍生物。它能与乳腺癌细胞浆内的雌激素受体竞争性结合，并进入细胞核内调节mRNA和蛋白质合成，从而阻止癌细胞增殖分化。口服吸收安全，4小时内达到血浆浓度峰值，药物血浆浓度-时间曲线下面积与用药量成正比。托瑞米芬主要在肝脏代谢，大部分通过大便排出体外，因此可出现肝肠循环。它具有抗雌激素和抗肿瘤作用，结合在雌激素受体上，阻止由雌激素引起的染色体基因合成及肿瘤细胞生长。适用于绝经后乳腺癌以及治疗术后复发的乳腺癌。无论长期用药还是短期用药都没有明显毒性。

适应证

托瑞米芬适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性(或不详)的转移性乳腺癌。

药代动力学

研究表明，托瑞米芬口服几乎完全被人体吸收，首过效应较小。在给药剂量10～680毫克之间时，其吸收率是非剂量依赖性的。通常在用药后2～4小时内达到血浆药峰浓度。若每天服用60毫克，约4周可达到稳态血药浓度；若每天服用200～400毫克，2周内即可达到稳态血药浓度。T1/2α为4小时，分布于肺部的浓度最高，与血浆蛋白结合率为99.7%，T1/2β为5天。托瑞米芬主要在肝脏内代谢，主要代谢产物为N-去甲托瑞米芬，具有非常微弱的抗雌激素作用。它主要通过胆汁随粪便排出体外，只有小部分从肾脏排泄。此药物存在肝肠循环。

临床评价

托瑞米芬治疗晚期乳腺癌效果良好，尤其对肺转移及软组织转移的乳腺癌患者疗效显著。作为绝经后早期乳腺癌患者术后的辅助治疗，托瑞米芬可预防骨质丧失，减少骨折的发生，并具有预防骨质疏松的潜力。它是继三苯氧胺之后美国FDA批准的第一个用于治疗乳腺癌的抗雌激素药物，可以替代三苯氧胺治疗绝经前和后妇女早、晚期乳腺癌。对于雌激素阳性的乳腺癌患者有效率为50%。

不良反应

1. 常见不良反应包括面部潮红、多汗、子宫出血、白带增多、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕及抑郁，这些症状通常较轻微。
2. 血栓栓塞事件，包括深静脉栓塞和肺栓塞。
3. 枸橼酸托瑞米芬治疗可能导致肝酶水平改变（转氨酶升高），在极少数情况下出现严重的肝功能异常（黄疸）。
4. 在骨转移患者开始使用枸橼酸托瑞米芬治疗的初期可能出现高钙血症。
5. 由于托瑞米芬具有部分类雌激素作用，子宫内膜增厚可能发生在治疗期间。子宫内膜变化包括增生、息肉及肿瘤的风险增加。

化学性质

托瑞米芬为白色结晶，熔点108～110℃。枸橼酸托瑞米芬(C26H28ClNO·C6H8O7)：熔点160～162℃。盐酸托瑞米芬(C26H28ClNO·HCl)：熔点194～196℃。

用途

托瑞米芬是一种他莫昔芬类似物，具有很强的抗肿瘤活性和对雌激素受体较高的亲和力。临床用于绝经后雌激素受体呈阳性的乳腺癌患者的治疗，并特别适用于晚期复发、不能或不宜手术的乳腺癌。

生产方法

4-(2-二甲基氨基乙氧基)二苯甲酮与3-苯基丙烯醛，在氢化铝锂存在下缩合，然后在含氯化氢的乙醇溶液中回流脱水生成烯键，最后进行氯化反应得到托瑞米芬。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托瑞米芬 生成 2-[9-(2-chloroethyl)-10-phenylphenanthren-3-yl]oxy-N,N-dimethylethanamine
  参考文献：
  名称：

  HOLLERAN W. M.; GHARBO S. A.; DEGREGORIO M. W., ANAL. LETT., 20,(1987) N 6, 871-879

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  1,2-diphenyl-1-[4-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]phenyl]butane-1,4-diol 在 氯化亚砜 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲苯 、 水 为溶剂， 反应 14.0h， 以40%的产率得到托瑞米芬
  参考文献：
  名称：

  [EN] TOREMIFENE CRYSTALLIZATION METHOD
  [FR] PROCEDE DE CRISTALLISATION DE TOREMIFENE

  摘要：

  本发明涉及一种从托瑞米芬及其对应的E异构体混合物中分离托瑞米芬的方法。该方法包括将异构体混合物与第一溶剂（包括甲醇）接触，使托瑞米芬在该第一溶剂中结晶，然后将前一步骤中结晶的产物在第二溶剂（包括丙酮、甲乙酮或乙酸乙酯）中结晶，可选地将从前一步骤中结晶的托瑞米芬转化为其药学上可接受的盐。

  公开号：

  WO2004101492A1
• 作为试剂：
  描述：

  托瑞米芬 、 甲酸 在 草氨酸 、 托瑞米芬 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 36.5h， 以was obtained (yield 78%)的产率得到Toremifene Formate
  参考文献：
  名称：

  Soluble compositions of toremifene

  摘要：

  托瑞米芬或其药学上可接受的盐的水溶性组合物，包括乳酸、醋酸、甲酸、甲磺酸或对应的阴离子（乳酸盐、醋酸盐、甲酸盐或甲磺酸盐）作为增溶剂。托瑞米芬与乳酸、醋酸、甲酸或甲磺酸等酸的新型盐。

  公开号：

  US06491951B1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。