托非索泮 | 22345-47-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 托非索泮
• 中文别名: 托非索洋；7,8-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-4-甲基-5H-2,3-苯并二氮杂卓；托非所泮；托非索拌；托菲索泮；甲氧异氮卓
• 英文名称: tofisopam
• 英文别名: 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine；(R,S)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepine；1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine；1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-5-ethyl-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine；7,8-dimethoxy-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine
• CAS: 22345-47-7
• 化学式: C₂₂H₂₆N₂O₄
• 分子量: 382.459
• InChiKey: RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  155-159°C
• 沸点：
  509.61°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2098 (rough estimate)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：~14 mg/mL
• 最大波长(λmax)：
  310nm(MeOH)(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 保留指数：
  3055
• 稳定性/保质期：
  在常温常压下稳定，应避免接触强氧化剂。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.363
• 拓扑面积：
  61.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

肝脏的。

Hepatic.

来源:DrugBank

代谢

肝脏的。 半衰期：6-8小时

Hepatic. Half Life: 6-8 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

托非索帕姆不与γ-氨基丁酸受体的苯二氮卓结合位点结合。一项研究（Rundfeldt C.等人）表明，托非索帕姆作为磷酸二酯酶（PDEs）的异酶选择性抑制剂，对PDE-4A1的亲和力最高（0.42微摩尔/升），其次是PDE-10A1（0.92微摩尔/升）、PDE-3（1.98微摩尔/升）和PDE-2A3（2.11微摩尔/升）。

Tofisopam does not bind to the benzodiazepine binding site of the gamma-aminobutyric acid receptor. One study (Rundfeldt C. et al.) has shown that tofisopam acts as an isoenzyme-selective inhibitor of phosphodiesterases (PDEs) with highest affinity to PDE-4A1 (0.42 _Мц_M) followed by PDE-10A1 (0.92 _Мц_M), PDE-3 (1.98 _Мц_M) and PDE-2A3 (2.11 _Мц_M).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

在苯二氮卓类药物中毒中，意识障碍的出现相对较快。剂量较大且作用时间较短的药物发生后，意识障碍出现得更快。最常见的初始症状是嗜睡。在摄入非常大的剂量后，这可能会进展为昏迷（一级或二级）。

The onset of impairment of consciousness is relatively rapid in benzodiazepine poisoning. Onset is more rapid following larger doses and with agents of shorter duration of action. The most common and initial symptom is somnolence. This may progress to coma (Grade I or Grade II) following very large ingestions.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性数据

口服，大鼠：LD50 = 825毫克/千克。

Oral, Rat: LD50 = 825 mg/kg.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露处理

一般支持性措施应予以实施，同时静脉输液，并保持气道通畅。低血压可以通过使用去甲肾上腺素或美拉明来对抗。透析的价值有限。氟马西尼（安易醒）是一种竞争性的苯二氮卓受体拮抗剂，可以用作苯二氮卓过量的解毒剂。特别是，氟马西尼在逆转与苯二氮卓相关的中枢神经系统抑制方面非常有效，但在逆转呼吸抑制方面效果较差。然而，其使用存在争议，因为它有许多禁忌症。长期使用苯二氮卓的患者、摄入降低癫痫发作阈值的物质的患者、或有心动过速或癫痫病史的患者禁忌使用。通常情况下，医疗观察和支持性护理是治疗苯二氮卓过量的主要方法。尽管苯二氮卓可以通过活性炭吸收，但在纯苯二氮卓过量时，使用活性炭进行胃部净化并不有益，因为不良反应的风险通常超过了该程序可能带来的任何潜在益处。只有在苯二氮卓与其他可能从净化中受益的药物联合使用时，才建议使用。胃灌洗（胃抽吸）或全肠灌洗也不推荐。

General supportive measures should be employed, along with intravenous fluids, and an adequate airway maintained. Hypotension may be combated by the use of norepinephrine or metaraminol. Dialysis is of limited value. Flumazenil (Anexate) is a competitive benzodiazepine receptor antagonist that can be used as an antidote for benzodiazepine overdose. In particular, flumazenil is very effective at reversing the CNS depression associated with benzodiazepines but is less effective at reversing respiratory depression. Its use, however, is controversial as it has numerous contraindications. It is contraindicated in patients who are on long-term benzodiazepines, those who have ingested a substance that lowers the seizure threshold, or in patients who have tachycardia or a history of seizures. As a general rule, medical observation and supportive care are the mainstay of treatment of benzodiazepine overdose. Although benzodiazepines are absorbed by activated charcoal, gastric decontamination with activated charcoal is not beneficial in pure benzodiazepine overdose as the risk of adverse effects often outweigh any potential benefit from the procedure. It is recommended only if benzodiazepines have been taken in combination with other drugs that may benefit from decontamination. Gastric lavage (stomach pumping) or whole bowel irrigation are also not recommended.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xn,N
• 危险类别码：
  R22,R50
• 危险品运输编号：
  UN 3077
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  DE9540000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 安全说明：
  S60,S61
• 储存条件：
  将物品存放在密封容器中，并储存在阴凉干燥处。

制备方法与用途

性状：淡黄白色结晶粉末。溶于乙酸，微溶于丙酮、95%乙醇，难溶于乙醚。1%的95%乙醇溶液不显示旋光力。

药理作用：本品是一种短时效苯二氮卓类衍生物，具有类似于安西泮的抗焦虑活性，但肌肉松弛和睡眠增强效果较弱。适用于治疗更年期障碍及伴随自主神经症状（如心悸、多汗、头痛、体重变化及其他不适感）。

适应症：主要用于缓解头痛、头部沉重感、疲倦感、心动过速等症状；以及由自律神经失调引起的出汗等问题，也用于治疗因头部或颈部损伤导致的症状，更年期障碍和卵巢功能缺失等病症。

用法用量：成人每日口服3次，每次一片。可根据年龄与症状调整剂量。

不良反应：

1. 易产生药物依赖。
2. 神经系统：呼吸困难、头晕、摇晃、头痛、失眠、焦虑、躁狂症、抑郁症状、震颤、麻木等。
3. 消化道：恶心、呕吐、口干、食欲不振、便秘、腹痛、腹泻等。
4. 过敏反应：皮疹、瘙痒、发热、面部水肿等。
5. 肝脏：AST（GOT）、ALT（GPT）水平上升等。
6. 其他不适：乏力、心悸、血压升高、潮热、泌乳分泌增多及月经异常等。

孕妇及哺乳期妇女用药：

1. 孕妇或可能怀孕的女性应权衡治疗益处与潜在风险后谨慎使用。苯并二氮类药物可能导致新生儿出现护理困难、呕吐、活动减少、肌张力下降、嗜睡、呼吸抑制/暂停，以及紫绀等症状。
2. 哺乳期妇女若需服用此药，则应避免哺乳。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (S)-托非索泮	(S)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine	82059-51-6	C22H26N2O4	382.459
  (5R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7,8-二甲氧基-4-甲基-5H-2,3-苯并二氮杂卓	(+)-Tofisopam	82059-50-5	C22H26N2O4	382.459
  ——	(5S)-1(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one	——	C21H24N2O5	384.432
  3-[2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基]戊-2-酮	3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one	15462-91-6	C22H26O6	386.445
  ——	{4,5-dimethoxy-2-[1-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)propyl]phenyl}(3,4-dimethoxyphenyl)methanone	——	C24H30O7	430.498
  ——	1-(3,4-dimethoxyphenyl)-6,7-dimethoxy-4-ethyl-3-methylisochroman	2029-86-9	C22H28O5	372.461

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (5R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-7,8-二甲氧基-4-甲基-5H-2,3-苯并二氮杂卓	(+)-Tofisopam	82059-50-5	C22H26N2O4	382.459
  (S)-托非索泮	(S)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine	82059-51-6	C22H26N2O4	382.459
  ——	1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-formyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine	——	C22H24N2O5	396.443
  ——	1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-5-ethyl-4-methyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine	——	C22H28N2O4	384.475
  ——	3-Acetyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-4,5-dihydro-7,8-dimethoxy-4-methylen-3H-2,3-benzodiazepin	54080-15-8	C24H28N2O5	424.497
  ——	1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-4,5-dihydro-7,8-dimethoxy-4-methylen-3-propionyl-3H-2,3-benzodiazepin	90140-51-5	C25H30N2O5	438.524
  ——	3-acetyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-5-ethyl-4-methyl-3H-2,3-benzodiazepine	90140-50-4	C24H28N2O5	424.497
  ——	1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-propionyl-3H-2,3-benzodiazepin	90140-53-7	C25H30N2O5	438.524

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托非索泮 在 sodium hydroxide 、 sodium borohydrid 作用下， 以 水 、 溶剂黄146 为溶剂， 生成 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-5-ethyl-4-methyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine
  参考文献：
  名称：

  3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use

  摘要：

  该发明涉及新的一种3,4-二氢-5H-2,3-苯并二氮䓬啉衍生物，其一般式为(I)，及其药学上可接受的酸盐，其中R代表一个苯基，可选地携带来自卤素、羟基、C.sub.1-4烷氧基和苄氧基的一种或两种取代基；一种呋喃基或噻吩基，R.sup.1代表氢原子或C.sub.1-4烷基，R.sup.2和R.sup.3分别代表氢原子、C.sub.1-4烷氧基、C.sub.4-7环烷氧基或苄氧基。一般式(I)的新化合物可以通过将一般式(II)的5H-2,3-苯并二氮䓬啉衍生物还原而制备而得，其中R、R.sup.1、R.sup.2和R.sup.3具有上述定义的含义，所述还原用无机或有机氢化物和/或复合金属氢化物。一般式(I)的新化合物具有显著的中枢神经作用，并可有利地用于治疗。

  公开号：

  US04423044A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-托非索泮 在 potassium tert-butylate 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 托非索泮
  参考文献：
  名称：

  Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers

  摘要：

  描述了将2,3-苯二氮䓬啉分子的一个对映异构体在碱性或酸性条件下转化为相应的混合物的消旋方法。此外，该发明涉及将托非索帕姆或其代谢物的一个对映异构体转化为相应的对映异构体的过程。

  公开号：

  US20060264421A1

文献信息

• Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
  申请人：Ando Koji

  公开号：US20050277671A1

  公开（公告）日：2005-12-15

  This invention relates to compounds of the formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 3 , A and m are each as described herein or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and compositions containing such compounds and the use of such compounds in the treatment of a condition mediated by 5-HT 4 receptor activity such as, but not limited to, gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric motility disorder, non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome (IBS), constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageral disease, nausea, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive disorder, emesis, migraine, neurological disease, pain, cardiovascular disorders such as cardiac failure and heart arrhythmia, diabetes and apnea syndrome.

  这项发明涉及以下式（I）的化合物： 其中R1、R2、R3、A和m如本文所述，或其药学上可接受的盐或溶剂，以及含有这种化合物的组合物和利用这种化合物治疗由5-HT4受体活性介导的疾病的用途，例如但不限于胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征（IBS）、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经系统疾病、疼痛、心血管疾病如心力衰竭和心律失常、糖尿病和呼吸暂停综合征。
• New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
  申请人：Dhanoa S. Dale

  公开号：US20050222175A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The invention relates to 5-HT receptor antagonists. Novel piperidinylamino-thieno [2,3-d]pyrimidine compounds represented by Formula I, and synthesis and uses thereof for treating diseases mediated directly or indirectly by 5-HT receptors, are disclosed. Such conditions include central nervous system disorders such as pulmonary arterial hypertension, migraine, hypertension, disorders of the gastrointestinal tract, restenosis, asthma, obstructive airway disease, prostatic hyperplasia and priapism, anxiety, depression, schizophrenia, neural injury and stroke. Methods of preparation and novel intermediates and pharmaceutical salts thereof are also provided.

  该发明涉及5-HT受体拮抗剂。公开了由式I表示的新型哌啶基氨基噻吩[2,3-d]嘧啶化合物，以及其合成和用途，用于治疗由5-HT受体直接或间接介导的疾病。这些疾病包括中枢神经系统疾病，如肺动脉高压、偏头痛、高血压、胃肠道疾病、再狭窄、哮喘、阻塞性气道疾病、前列腺增生和勃起功能障碍、焦虑、抑郁症、精神分裂症、神经损伤和中风。还提供了制备方法、新型中间体和药用盐。
• Oxyindole derivatives
  申请人：Uchida Chikara

  公开号：US20060194842A1

  公开（公告）日：2006-08-31

  This invention relates to compounds of the formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each as described herein or a pharmaceutically acceptable salt, and compositions containing such compounds and the use of such compounds in the treatment of a condition mediated by 5-HT 4 agonistic activity such as, but not limited to, as gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric motility disorder, non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome (IBS), constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageal disease, nausea, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive disorder, emesis, migraine, neurological disease, pain, cardiovascular disorders, cardiac failure, heart arrhythmia, diabetes or apnea syndrome.

  这项发明涉及以下式（I）的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中： A，R1，R2，R3，R4和R5分别如本文所述或药学上可接受的盐，以及含有这种化合物的组合物和利用这种化合物治疗由5-HT 4 激动活性介导的疾病的用途，例如但不限于胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征（IBS）、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经系统疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病或呼吸暂停综合征。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：ORIGENIS GMBH

  公开号：WO2012143143A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) that are capable of inhibiting one or more kinases, especially SYK (Spleen Tyrosine Kinase), LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) and/or MYLK (Myosin light chain kinase) or mutants thereof. The compounds find applications in the treatment of a variety of diseases. These diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies, asthma, alzheimer's disease, parkinson's disease, skin disorders, eye diseases, infectious diseases and hormone-related diseases.

  本发明涉及一种能够抑制一个或多个激酶，特别是SYK（脾酪氨酸激酶）、LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）和/或MYLK（肌球蛋白轻链激酶）或其突变体的化合物的新颖化合物（I）的公式。这些化合物在治疗各种疾病中发挥作用。这些疾病包括自身免疫疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、眼部疾病、传染病和与激素相关的疾病。
• [EN] NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR 2<br/>[FR] MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES NÉGATIFS DU RÉCEPTEUR MÉTABOTROPIQUE DU GLUTAMATE DE TYPE 2
  申请人：UNIV VANDERBILT

  公开号：WO2016149324A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  Described are negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mGlu2), pharmaceutical compositions including the compounds, and methods of using the compounds and compositions for treating depression, anxiety, obsessive-compulsive disorder, cognitive disorders, Alzheimer's disease, or autism spectrum disorders in a subject.

  描述了代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）的负变构调节剂，包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗受试者的抑郁症、焦虑症、强迫症、认知障碍、阿尔茨海默病或自闭症谱系障碍的方法。