挥发性孢子蛋白 | 515814-01-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 挥发性孢子蛋白
• 中文别名: 单孢菌素
• 英文名称: Voclosporin
• 英文别名: (E)-ISA 247；E-ISA247；(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(1R,2R,4E)-1-hydroxy-2-methylhepta-4,6-dienyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone
• CAS: 515814-01-4
• 化学式: C₆₃H₁₁₁N₁₁O₁₂
• 分子量: 1214.64
• InChiKey: BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N

物化性质

• 沸点：
  1303.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.016±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  苯（微量）、甲醇（微量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.9
• 重原子数：
  86
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.76
• 拓扑面积：
  279
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

Voclosporin 主要通过肝脏细胞色素酶 CYP3A4 进行代谢。药理活性主要归因于原型分子。在人体全血中检测到一个主要代谢物，占总暴露的 16.7%；这个代谢物的效力大约是原型药物 Voclosporin 的 1/8。

Voclosporin is mainly metabolized by the CYP3A4 hepatic cytochrome enzyme. Pharmacologic activity is mainly attributed to the parent molecule. A major metabolite has been detected in human whole blood, representing 16.7% of total exposure; this metabolite is about 8-fold less potent than the parent drug, voclosporin.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模随机对照试验中，接受voclosporin治疗的患者的血清转氨酶水平短暂升高了3%，但在接受传统治疗的对照组中，这一比率相似（2%）。与环孢素类似，voclosporin治疗与碱性磷酸酶和胆红素水平的轻微升高有关，尽管这些值通常保持在正常范围内。在voclosporin上市前的研究中，没有因治疗引起的临床上明显的肝损伤实例。然而，这种药物的临床经验有限，其他钙调神经磷酸酶抑制剂被发现偶尔会导致肝损伤，这些损伤通常是胆汁淤积性的，轻至中度严重，并且一旦停止治疗就会自行限制。

In large randomized controlled trials of voclosporin, serum aminotransferase levels were transiently elevated in 3% of patients, but rates were similar in controls receiving conventional therapy (2%). Similar to cyclosporine, voclosporin therapy is associated with minor increases in alkaline phosphatase and bilirubin levels, although values usually remain within the normal range. In the prelicensure studies of voclosporin, there were no instances of clinically apparent liver injury attributable to therapy. Clinical experience with this agent, however, has been limited and other calcineurin inhibitors have been found to cause rare instances of hepatic injury, which are generally cholestatic, mild-to-moderate in severity and self-limited in course once treatment is stopped.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于沃克洛斯porin排入乳汁的信息。由于沃克洛斯porin的分子量为1214 Da，且与97%的血浆蛋白结合，因此它不太可能大量进入乳汁。一名婴儿在仔细安排剂量和哺乳时间的情况下成功进行了母乳喂养。然而，在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于使用替代药物。制造商建议在沃克洛斯porin使用期间及最后一次剂量后至少7天内避免哺乳。 哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对哺乳和乳汁的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the excretion of voclosporin into breastmilk. Because voclosporin has a molecular weight of 1214 Da and is 97%, plasma protein bound, it is unlikely to enter breastmilk in large amounts. One infant was successfully breastfed with careful timing of doses and breastfeeding. However, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. The manufacturer recommends that breastfeeding be avoided during voclosporin use and for at least 7 days after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

沃克索普林（voclosporin）的蛋白结合率大约为97%。

The protein binding of voclosporin is approximately 97%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

当空腹服用时，Voclosporin的中位Tmax为1.5小时，但范围可以在1-4小时之间。AUC估计为7693.6 ng/mL*h，Cmax估计为955.5 ng/mL。

When administered on an empty stomach, the median Tmax of voclosporin is 1.5 hours, but can range from 1-4 hours. The AUC is estimated at 7693.6 ng/mL*h and the Cmax is estimated at 955.5 ng/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Voclosporin 在尿液和粪便中排出，其中约 88% 在粪便中检测到，约 2% 在尿液中检测到。

Voclosporin is eliminated in the urine and feces, with about 88% detected in the feces and about 2% detected in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

伏环孢素的表观分布容积为2,154升。伏环孢素广泛分布于红细胞中；全血与血浆之间的分布取决于浓度和温度。

The apparent volume of distribution of voclosporin is 2,154 L. Voclosporin distributes extensively into red blood cells; distribution between whole blood and plasma is dependent on concentration and temperature.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

伏环孢素的平均表观稳态清除率为63.6 L/h。肝肾功能损害会显著降低伏环孢素的清除率。

The mean apparent steady-state clearance of voclosporin is 63.6 L/h. Hepatic and renal impairment significantly reduce the clearance of voclosporin.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  | 2-8℃ |

制备方法与用途

钙调磷酸酶抑制剂：伏环孢素

伏环孢素（Voclosporin）是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂，结构上是环孢菌素A的一种类似物，经过修饰后的活性提高了3-4倍，并且具有双重、协同作用机制。通过抑制钙调磷酸酶，它可以阻断IL-2的表达和T细胞介导的免疫反应，稳定肾脏足细胞。与环孢素相比，伏环孢素还具有对胆固醇和甘油三酯的影响更小、糖尿病风险更低的优势。2021年2月，伏环孢素被FDA批准用于活动期狼疮性肾炎成人患者的联合免疫抑制治疗方案。

生物活性

Voclosporin (ISAtx-247) 是一种钙调神经磷酸酶 (CN; PP2B) 抑制剂。

靶点

Calcineurin

体外研究

这种新颖的半合成钙调神经磷酸酶 (CN) 抑制剂被命名为Voclosporin (ISATX247)。体外实验显示，作为免疫抑制剂的有效性方面，Voclosporin 的效力优于环孢素。

体内研究

所有动物对伏环孢素（ISATX247）和环孢素A（CsA）的耐受性都很好，两种药物都没有引起严重的不良反应。在伏环孢素组中，除1只动物外，其余动物均在研究期间出现不同程度的腹泻（平均2.3天，范围2-7天）。而在CsA 和对照组中，没有动物出现腹泻。研究结束时，伏环孢素组的平均体重减轻略高于CsA和对照组（分别为3.4%、2.0% 和1.0%）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  cyclosporin A 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 potassium tert-butylate 、 臭氧 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 甲醇 、 醋酸异丙酯 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 23.5h， 生成 挥发性孢子蛋白
  参考文献：
  名称：

  沃罗孢素的合成与结晶研究

  摘要：

  在这项研究中，设计了一种合成和结晶 Voclosporin 的增强方法。选择乙酸异丙酯作为乙酰化反应的溶剂，使反应时间从4天大幅缩短至15小时。选择试剂( E )-三甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)丙-1-烯-1-基)硅烷( 8 )用于Peterson反应，转​​化率超过90%。随后，采用1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳7-烯(DBU)作为水解试剂进行脱乙酰化，得到97:3的E / Z比。此外，使用乙醇/水混合物作为结晶溶剂有利于以结晶形式生产沃罗孢素，从而无需柱分离和纯化步骤。综上所述，成功实现了沃罗孢素的四步生产工艺，总收率达到 50%，高效液相色谱纯度为 98.8%。研究了 Voclosporin 的晶型，获得了相当大的晶体，并记录了 Voclosporin 的晶体结构。我们的数据对于增进对 Voclosporin 的合成方法和晶体稳定性的理解具有重要价值。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00518

文献信息

• Organozirconium Chemistry on Cyclosporin: A Novel Process for the Highly Stereoselective Synthesis of (E)-ISA247 (Voclosporin) and Close Analogues
  作者：Zhicai Yang、Jun-Ho Maeng、David Manning、Liaqat Masih、Yeyu Cao、Kevin Pattamana、Frederic Bois、Bruce Molino

  DOI：10.1055/s-0031-1289616

  日期：2012.1

  Application of organozirconium chemistry to cyclosporin has led to the development of a novel process for the highly stereoselective synthesis of the E-isomer of ISA247 (voclosporin), which is a potent immunosuppressive agent currently in late stage human clinical trials for treatment of psoriasis, prevention of kidney transplant rejection, and ophthalmic indications. Synthesis of deuterated analogues of ISA247 and a cyclosporin triene analogue using the same methodology is also described.

  有机锆化学在环孢素上的应用促进了一种新流程的开发，用于高立体选择性合成ISA247（voclosporin）的E-异构体，后者是一种目前正在进行晚期临床试验的强效免疫抑制剂，适用于银屑病治疗、预防肾脏移植排斥反应以及眼科适应症。文中还描述了使用相同方法合成ISA247的氘代类似物及环孢素三烯类似物。
• CROSS-LINKED FATTY ACID-BASED BIOMATERIALS
  申请人：Atrium Medical Corporation

  公开号：EP3603571A1

  公开（公告）日：2020-02-05

  The invention relates to a coating for a medical device obtainable by curing fatty acid based material, wherein the fatty acid based material is an oil, and adding a therapeutic agent comprising sirolimus, wherein the fatty acid was partially cross-linked before association with the therapeutic agent forming a precured material, additionally curing the fatty acid based material after addition of the therapeutic agent.

  本发明涉及一种用于医疗器械的涂层，可通过固化脂肪酸基材料（其中脂肪酸基材料为油）并添加包含西罗莫司的治疗剂来获得，其中脂肪酸在与治疗剂结合形成预固化材料之前已部分交联，在添加治疗剂后再固化脂肪酸基材料。
• Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
  申请人：MUSC FOUNDATION FOR RESEARCH DEVELOPMENT

  公开号：US10428331B2

  公开（公告）日：2019-10-01

  Disclosed is a nanocarrier-containing immunosuppressive agent that is targeted to C3 breakdown products, integrin, or a combination thereof, to reduce the deleterious systemic effects of the immunosuppressive agent. Also disclosed is a method for suppressing an allo-immune response in a subject, such as one that can occur after an allograft transplantation.

  本发明公开了一种含纳米载体的免疫抑制剂，该免疫抑制剂靶向 C3 分解产物、整合素或其组合，以减少免疫抑制剂的有害全身效应。还公开了一种抑制受试者异体免疫反应的方法，如异体移植后可能出现的异体免疫反应。
• Cross-linked fatty acid-based biomaterials
  申请人：ATRIUM MEDICAL CORPORATION

  公开号：US10772995B2

  公开（公告）日：2020-09-15

  Fatty acid-derived biomaterials, methods of making the biomaterials, and methods of using them as drug delivery carriers are described. The fatty acid-derived biomaterials can be utilized alone or in combination with a medical device for the release and local delivery of one or more therapeutic agents. Methods of forming and tailoring the properties of said biomaterials and methods of using said biomaterials for treating injury in a mammal are also provided.

  本文介绍了脂肪酸衍生生物材料、制造这种生物材料的方法以及将其用作药物输送载体的方法。脂肪酸衍生生物材料可单独使用，也可与医疗设备结合使用，用于释放和局部输送一种或多种治疗药物。还提供了形成和调整所述生物材料特性的方法，以及使用所述生物材料治疗哺乳动物损伤的方法。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF CYCLOSPORIN "A" ANALOGUES HAVING A TERMINAL DIENE GROUP<br/>[FR] PROCEDE POUR PREPARER UN ANALOGUE DE LA CYCLOSPORINE A
  申请人：ISOTECHNIKA INC

  公开号：WO2004089960A3

  公开（公告）日：2005-01-06