放线酰胺素 | 13434-13-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 放线酰胺素
• 英文名称: actinonin
• 英文别名: (2R)-N'-hydroxy-N-[(2S)-1-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-pentylbutanediamide
• CAS: 13434-13-4
• 化学式: C₁₉H₃₅N₃O₅
• 分子量: 385.504
• InChiKey: XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N

物化性质

• 熔点：
  137-139°C
• 密度：
  1.139±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达25mg/ml）或乙醇（高达20mg/ml）。
• 碰撞截面：
  194.1 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.84
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  RG9900700
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Actinonin ((-)-Actinonin) 是一种由放线菌产生的天然抗菌剂。它抑制氨肽酶 M、氨肽酶 N 和亮氨酸氨肽酶。此外，Actinonin 还是一种有效的可逆肽去甲酰基酶 (PDF) 抑制剂，其 Ki 值为 0.28 nM。它还分别以 300 nM、1,700 nM、190 nM、330 nM 和 20 nM 的 Ki 值抑制 MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9 和 hmeprin α。Actinonin 是一种凋亡诱导剂，具有抗增殖和抗肿瘤活性。

靶点

Ki:

• 0.28 nM (肽去甲酰基酶 (PDF))
• 300 nM (MMP-1)
• 1,700 nM (MMP-3)
• 190 nM (MMP-8)
• 330 nM (MMP-9)
• 20 nM (hmeprin α)

体外研究

Actinonin 可抑制各种人类肿瘤细胞系的细胞生长。不同细胞系的 IC₅₀ 分别为：Raji 细胞（4 μM）、MDA-MB-468 细胞（6.9 μM）、PC3 细胞（12.8 μM）、SK-LC-19 细胞（16.6 μM）、Hela 细胞（27.4 μM）、HT-1080 细胞（15.7 μM）和 AL67 细胞（49.3 μM）。Actinonin 对人源肽去甲酰基酶 (hsPDF) 是关键靶点，其在细胞质中抑制该蛋白导致肿瘤细胞的特异性线粒体膜电位下降和 ATP 丢失。在不同浓度和时间作用下，Actinonin 显著抑制了所有三种形式（Zn-、Ni- 和 Fe-）的肽去甲酰基酶，从金黄色葡萄球菌 (S. aureus) 和大肠杆菌 (E. coli) 细菌中分别测得 IC₅₀ 值为 90 nM、3 nM、0.8 nM 和 11 nM。此外，Actinonin 对革兰阳性细菌表现出活性，包括金黄色葡萄球菌（最小抑菌浓度 (MIC) 值 8-16 μg/mL）、咽链球菌（S. pyogenes）（MIC 值 8 μg/mL）和表皮葡萄球菌（S. epidermidis）（MIC 值 2-4 μg/mL）。Actinonin 还对快idious 革兰氏阴性细菌如流感嗜血杆菌 (H. influenzae)（MIC 值 1-2 μg/mL）、卡他莫拉菌 (M. catarrhalis)（MIC 值 0.5 μg/mL）和淋球菌 (N. gonorrheae)（MIC 值 1-4 μg/mL）表现出活性。Actinonin 对流感嗜血杆菌 acr 效应泵突变体和大肠杆菌 acr 效应泵突变体表现出极强的活性，其 MIC 值分别为 0.13 μg/mL 和 0.25 μg/mL。

体内研究

Actinonin 可安全地在小鼠中作为抗生素给药，最高剂量可达 400 mg/kg。尽管它具有体外抗肿瘤活性，但 Actinonin 对正常组织的毒性并不显著。令人惊讶的是，在裸鼠中的 CWR22 人类前列腺癌异种移植模型中，Actinonin 通过腹腔注射或口服给药时表现出显著的抗肿瘤活性，并且动物在整个治疗期间未显示出任何毒性症状。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (R)-N4-(苄氧基)-N1-((S)-1-((S)-2-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧丁烷-2-)-2-戊基琥珀酰胺	O-O-Dibenzyl-(-)-actinonin	460754-33-0	C33H47N3O5	565.753
  ——	L-Valyl-L-prolinol	54124-60-6	C10H20N2O2	200.281
  ——	(1'S,2''S)-N-benzyloxy-N'-{1-[(2-hydroxymethyl)pyrrolidinylcarbonyl]-2-methylpropyl}-3-[(E)-pentylidene]succinamide	1321530-43-1	C26H39N3O5	473.613
  ——	O-Benzyl-N-(N-Boc-L-valyl)-L-prolinol	122501-59-1	C22H34N2O4	390.523
  ——	O-Benzyl-N-(L-valyl)-L-prolinol	122519-30-6	C17H26N2O2	290.406

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  放线酰胺素 在 盐酸 作用下， 生成 n-Pentyl-bernsteinsaeure
  参考文献：
  名称：

  有关抗生素肌动蛋白的研究。第一部分。肌动蛋白的组成。具有抗生素活性的天然异羟肟酸

  摘要：

  抗生素肌动蛋白已显示具有与源自L-脯氨醇，L-缬氨酸，D-戊基琥珀酸和羟胺的残基相关的新型假肽结构（XII）。

  DOI：

  10.1039/p19750000819
• 作为产物：
  描述：

  (R)-(+)-tert-Butyl 2-(N-benzyl-N-benzyloxycarbamoylmethyl)heptanoate 在 palladium dihydroxide N-甲基吗啉 、 氢气 、 三氟乙酸 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 26.0 ℃ 、202.65 kPa 条件下， 反应 6.32h， 生成 放线酰胺素
  参考文献：
  名称：

  Asymmetric synthesis of (–)-actinonin and (–)-epi-actinonin

  摘要：

  The highly asymmetric induction imparted by the iron chiral auxiliary [(eta5-C5H5)Fe(CO)(PPh3)] is exploited in the preparation of homochiral (R)- and (S)-alpha-pentylsuccinates. Their application in the synthesis of (-) -actinonin and (-) -epi-actinonin is described.

  DOI：

  10.1039/p19930000459

文献信息

• A NEW PEPTIDE DEFORMYLASE INHIBITOR COMPOUND AND MANUFACTURING PROCESS THEREOF
  申请人：KANG Jae Hoon

  公开号：US20100168421A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  The present invention relates to the novel antibacterial compounds having potent antibacterial activity as inhibitors of peptide deformylase. This invention further relates to pharmaceutically acceptable salts thereof, to processes for their preparation, and to pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient.

  本发明涉及具有强效抗菌活性的新型抗菌化合物，作为肽变形酶抑制剂。该发明还涉及其药用盐，其制备方法，以及含有它们作为活性成分的药物组合物。
• Synthesis of (-)-Actinonin
  作者：Yasuo Takeuchi、Shin-ichi Inoue、Hiromi Nishioka、Hitoshi Abe、Takashi Harayama

  DOI：10.1055/s-0030-1260461

  日期：2011.6

  Synthesis of (-)-actinonin in 17% overall yield was accomplished in seven steps via the formation of an isoimide derivative as the key intermediate. The synthesis was carried out using commercially available dimethyl maleate without the use of a highly expensive reagent.

  (-)-阿克托宁的合成以17%的总体收率在七个步骤中完成，关键中间体为一种异酰亚胺衍生物。该合成使用了市售的二甲基马来酸酯，无需使用高价试剂。
• 一种放线酰胺素的制备方法
  申请人：华东师范大学

  公开号：CN107033052A

  公开（公告）日：2017-08-11

  本发明公开了一种放线酰胺素的制备方法，以N‑Boc‑L‑脯氨醇为原料，首先对羟基进行保护，然后脱除氨基的Boc保护基，与N‑Boc‑L‑缬氨酸缩合得到二肽；随后脱除二肽的氨基保护基，与酸缩合得到三肽，随后三肽的叔丁酯进行水解，再与苄氧羟胺盐酸盐缩合得到四肽；最后在催化氢化条件下脱除苄基保护，得到所述放线酰胺素。本发明的制备方法成本低廉，操作简便，能高效、立体选择性地制备得到放线酰胺素。
• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS
  申请人：Sarubbi Donald J.

  公开号：US20090324540A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  Carrier compounds and compositions therewith which are useful in the delivery of active agents are provided. Methods of administration and preparation are provided as well.

  本发明提供了用于传递活性剂的载体化合物和组合物。同时还提供了其治疗方法和制备方法。
• Method of treating glioma
  申请人：The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University

  公开号：US10377818B2

  公开（公告）日：2019-08-13

  Methods of treating glioma are provided. Aspects of the invention include administering a therapeutically-effective amount of an agent that inhibits the activity of one or more neuronal activity-regulated proteins selected from: neuroligin-3, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), or brevican, to a patient with a glioma. In certain embodiments, the subject methods involve treating a neurological dysfunction, reducing invasion of a glioma cell into brain tissue, and/or reducing the growth rate of a glioma in the patient. Also provided herein are methods for identifying an agent that modulates the mitotic index of a glial cell, and methods for stimulating the proliferation of a glial cell. Kits that find use in practicing the subject methods are also provided.

  本发明提供了治疗胶质瘤的方法。本发明的方面包括向胶质瘤患者施用治疗有效量的抑制选自神经ligin-3、脑源性神经营养因子（BDNF）或brevican的一种或多种神经元活性调节蛋白活性的制剂。在某些实施方案中，该主题方法涉及治疗神经功能障碍、减少胶质瘤细胞对脑组织的侵袭和/或降低患者体内胶质瘤的生长速度。本文还提供了鉴定调节胶质细胞有丝分裂指数的药剂的方法，以及刺激胶质细胞增殖的方法。还提供了可用于实施上述方法的试剂盒。