1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-7-甲腈 | 195987-41-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-7-甲腈
• 英文名称: (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-3-(phenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepine
• 英文别名: BMS-214662；(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-3-(phenylmethyl)-4-(thien-2-ylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile；(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-3-(phenylmethyl)-4-(thien-2-ylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepine；(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imdazol-4-ylmethyl)-3-(phenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile；(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-3-(phenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile；(3R)-3-benzyl-1-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-4-thiophen-2-ylsulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile
• CAS: 195987-41-8
• 化学式: C₂₅H₂₃N₅O₂S₂
• 分子量: 489.622
• InChiKey: OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N

物化性质

• 沸点：
  790.9±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：微溶；甲醇：微溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

BMS-214662 是一种有效且选择性的法尼基转移酶抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性。

靶点

• IC50: 1.35 nM (法尼基转移酶), 1.3 μM (Ras-CVLL), 2.3 μM (K-Ras)

体外研究

BMS-214662 对法尼基转移酶的选择性超过 1000 倍，抑制 Ras-CVLL 和 K-Ras 的 IC50 值分别为 1.3 μM 和 2.3 μM。该化合物在抑制 H-ras 转化的小鼠细胞、A2780 人类卵巢癌肿瘤细胞和 HCT-116 人类结肠癌肿瘤细胞中表现出良好的效力。BMS-214662 是已知的最有效的凋亡法尼基转移酶抑制剂，对多种具有不同组织学特性的细胞系显示出广谱且强大的细胞选择性细胞毒作用。

体内研究

在小鼠实验中，与未处理对照组相比，BMS-214662 处理的小鼠肿瘤中的凋亡细胞数量增加。HCT-116 肿瘤的动物指数 (AIs) 在 BMS-214662 处理的小鼠中提高了 4 到 10 倍，而 EJ-1 肿瘤细胞对 BMS-214662 的敏感性也显著增加。为了杀死约 90% 的克隆肿瘤细胞，BMS-214662 在 HCT-116 和 EJ-1 肿瘤中的所需剂量分别为约 75 mg/kg 和 100 mg/kg。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-7-甲腈 、 甲烷磺酸 在 乙醇 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以to afford the title product as a white, crystalline substance (13.2 g, 92.3% yield, HPLC AP >99)的产率得到(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-3-(phenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile, mesylate salt
  参考文献：
  名称：

  Production of tertiary amines by reductive amination

  摘要：

  本发明涉及一种通过还原胺化法在次级胺的存在下，采用水清除剂（优选三氟乙酸酐）来制备三级胺的方法。该方法适用于制备含咪唑的苯二氮平类化合物，其为法尼酰基蛋白转移酶的抑制剂。

  公开号：

  US20020169313A1
• 作为产物：
  描述：

  3-甲基-4-硝基苯甲腈 在 吡啶 、 盐酸 、 三乙基硅烷 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium periodate 、 sodium dithionite 、 potassium t-amylate 、 水 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 55.3h， 生成 1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-7-甲腈
  参考文献：
  名称：

  法尼基转移酶抑制剂的实用合成的发展。

  摘要：

  描述了法呢基转移酶抑制剂1的新的实用合成方法的开发。新路线从2-硝基-5-氰基甲苯（9）开始，并在八次化学转化中获得所需的1。关键步骤涉及通过形成TMS醚原位保护羟基，由受阻的β-羟胺12形成磺酰胺13。最终，该新路线成功地证明可产生> 10 kg的API，总收率达29％。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00307

文献信息

• SYNERGISTIC MODULATION OF FLT3 KINASE USING A FLT3 INHIBITOR AND A FARNESYL TRANSFERASE INHIBITOR
  申请人：Baumann Andrew Christian

  公开号：US20060281788A1

  公开（公告）日：2006-12-14

  The invention is directed to a method of inhibiting FLT3 tyrosine kinase activity or expression or reducing FLT3 kinase activity or expression in a cell or a subject comprising the administration of a farnesyl transferase inhibitor and a FLT3 kinase inhibitor selected from compounds of Formula I′: Included within the present invention is both prophylactic and therapeutic methods for treating a subject at risk of (or susceptible to) developing a cell proliferative disorder or a disorder related to FLT3.

  本发明涉及一种抑制FLT3酪氨酸激酶活性或表达或减少细胞或受试者中FLT3激酶活性或表达的方法，包括管理法尼基转移酶抑制剂和从公式I'的化合物中选择的FLT3激酶抑制剂。 本发明包括用于治疗处于发展细胞增殖障碍或与FLT3相关障碍风险（或易感性）的受试者的预防和治疗方法。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• ALPHA-CINNAMIDE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS HDAC8 INHIBITORS
  申请人：Forma Therapeutics, Inc.

  公开号：US20160264518A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The present invention relates to inhibitors of histone deacetylases, in particular HDAC8, that are useful for the treatment of cancer and other diseases and disorders, as well as the synthesis and applications of said inhibitors.

  本发明涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂，特别是HDAC8，用于治疗癌症和其他疾病和疾病，以及所述抑制剂的合成和应用。
• SYNERGISTIC MODULATION OF FLT3 KINASE USING AMINOPYRIMIDINES KINASE MODULATORS
  申请人：Baumann Andrew Christian

  公开号：US20060281755A1

  公开（公告）日：2006-12-14

  The invention is directed to a method of inhibiting FLT3 tyrosine kinase activity or expression or reducing FLT3 kinase activity or expression in a cell or a subject comprising the administration of a farnesyl transferase inhibitor and a FLT3 kinase inhibitor selected from aminopyrimidine compounds of Formula I′: where R 3 , B, Z, r and R 1 are as defined herein. Included within the present invention is both prophylactic and therapeutic methods for treating a subject at risk of (or susceptible to) developing a cell proliferative disorder or a disorder related to FLT3.

  这项发明涉及一种抑制FLT3酪氨酸激酶活性或表达或减少细胞或受试者中FLT3激酶活性或表达的方法，包括给予一种法尼基转移酶抑制剂和一种从式I′的氨基嘧啶化合物中选择的FLT3激酶抑制剂：其中R3、B、Z、r和R1如本文所定义。本发明涵盖了用于治疗处于发展细胞增殖障碍或与FLT3有关的障碍风险（或易感）的受试者的预防和治疗方法。
• SYNERGISTIC MODULATION OF FLT3 KINASE USING AMINOQUINOLINE AND AMINOQUINAZOLINE KINASE MODULATORS
  申请人：Baumann Andrew Christian

  公开号：US20060281771A1

  公开（公告）日：2006-12-14

  The invention is directed to a method of inhibiting FLT3 tyrosine kinase activity or expression or reducing FLT3 kinase activity or expression in a cell or a subject comprising the administration of a farnesyl transferase inhibitor and a FLT3 kinase inhibitor selected from aminoquinoline and aminoquinazoline compounds of Formula I′: where R 1 , R 2 , R 3 , B, Z, Q, p, q and X are as defined herein. Included within the present invention is both prophylactic and therapeutic methods for treating a subject at risk of (or susceptible to) developing a cell proliferative disorder or a disorder related to FLT3.

  该发明涉及一种抑制细胞或受试者中FLT3酪氨酸激酶活性或表达，或减少FLT3激酶活性或表达的方法，包括给予一种法尼基转移酶抑制剂和一种从式I′的氨基喹啉和氨基喹唑化合物中选择的FLT3激酶抑制剂的组合，其中R1、R2、R3、B、Z、Q、p、q和X如本处所定义。本发明涵盖了预防和治疗方法，用于治疗患有细胞增殖紊乱或与FLT3相关的疾病风险（或易感）的受试者。