曲前列尼尔 | 81846-19-7

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 前列腺素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 曲前列尼尔
• 中文别名: 瑞莫杜林；曲前列环素
• 英文名称: treprostinil
• 英文别名: (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1H-benz[f]inden-5-yl]oxy]acetic acid；2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-((S)-3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]naphthalen-5-yl)oxy)acetic acid；UT-15；Remodulin；treprostinil acid；[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]naphthalen-5-yloxy]acetic acid；trepostinil；Tyvaso；2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetic acid
• CAS: 81846-19-7
• 化学式: C₂₃H₃₄O₅
• 分子量: 390.52
• InChiKey: PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N

物化性质

• 熔点：
  121-123°
• 沸点：
  587.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.158±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（略微加热）、甲醇（略微加热）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  87
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

曲前列素主要通过肝脏代谢，主要由CYP2C8代谢，CYP2C9也有一定程度的参与。曲前列素没有单一的 主要代谢物。尿液中检测到的五种代谢物（HU1至HU5）分别占剂量的13.8％、14.3％、15.5％、10.6％和10.2％。其中一种代谢物（HU5）是曲前列素的葡萄糖苷酸结合物。HU1、HU2、HU3和HU4是通过3-羟基辛基侧链的氧化形成的。曲前列素的代谢物似乎都没有活性。体外研究表明，曲前列素不抑制或诱导任何主要的CYP酶。

Treprostinil is mostly metabolized by the liver, mainly by CYP2C8, and by CYP2C9 to a lesser extent. Treprostinil does not have a single major metabolite. The five metabolites detected in urine (HU1 through HU5) accounted for 13.8, 14.3, 15.5, 10.6 and 10.2% of the dose, respectively. One of the metabolites (HU5) is the glucuronide conjugate of treprostinil. HU1, HU2, HU3 and HU4 are formed through the oxidation of the 3-hydroxyloctyl side chain. None of the metabolites of treprostinil appear to be active. _In vitro_ studies suggest that treprostinil does not inhibit or induce any major CYP enzymes.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

使用总结：一名使用曲普司坦尼尔的哺乳期妇女在一年内没有任何并发症地哺乳了她的婴儿。然而，在更多数据可用之前，曲普司坦尼尔在哺乳期间应谨慎使用并密切监测。 对哺乳婴儿的影响：一名妇女在32周妊娠时开始接受静脉注射曲普司坦尼尔治疗肺动脉高压，并逐渐增加到26 ng/kg/min。由于症状恶化，产后剂量几乎增加了一倍。她哺乳了她的婴儿一年（哺乳程度未说明），没有明显的药物相关的问题，尽管在6个月大时对肥胖有所担忧。婴儿在2岁时健康且发育正常。 对泌乳和乳汁的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:One patient taking treprostinil breastfed her infant for one year without any complications. However, until more data are available, treprostinil should only be used with careful monitoring during breastfeeding. ◉ Effects in Breastfed Infants:A woman developed pulmonary artery hypertension and was treated with intravenous treprostinil beginning at 32 weeks of gestation and titrated up to 26 ng/kg/min. The dose was nearly doubled postpartum because of worsening symptoms. She breastfed (extent not stated) her infant for one year with no apparent drug-related problems, although there was concern for obesity at 6 months of age. The infant was healthy and developing normally at 2 years of age. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

在体外浓度从330到10,000微克/升的范围内，曲普司坦的与人血浆蛋白结合率大约为91%。这一浓度超过了被认为是临床相关的水平。

At _in vitro_ concentrations ranging from 330 to 10,000 μg/L, the human plasma protein binding of treprostinil is approximately 91%. This concentration is above what is considered to be clinically relevant.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

皮下输注后，曲普司坦尼完全吸收，生物利用度约为100%，在大约10小时内达到稳态浓度。曲普司坦尼的药代动力学遵循两室模型，在2.5至125 ng/kg/min之间呈线性关系。皮下和静脉注射的曲普司坦尼在10 ng/kg/min时生物等效。与健康受试者相比，轻度和中度肝功能不全的患者在皮下注射曲普司坦尼10 ng/kg/min，持续150分钟时，相应的Cmax分别高出2倍和4倍，AUC0-∞分别高出3倍和5倍。当口服剂量在0.5至15 mg之间，每天两次时，曲普司坦尼的药代动力学呈剂量比例性。曲普司坦尼的口服生物利用度为17%，药物浓度在口服给药后4至6小时达到最高水平。曲普司坦尼的口服吸收受食物影响。当与高脂肪、高热量餐一起服用时，口服曲普司坦尼的AUC和Cmax分别增加49%和13%。吸入曲普司坦尼的AUC和Cmax与给药剂量（18至90 μg）成比例。接受两次18 μg剂量的患者的吸入曲普司坦尼的生物利用度为64%，接受两次36 μg剂量的患者的生物利用度为72%。两项单独的研究评估了吸入曲普司坦尼在维持剂量54 μg时的药代动力学，发现平均Cmax分别为0.91和1.32 ng/mL，相应的Tmax为0.25和0.12小时，平均AUC为0.81和0.97小时⋅ng/mL。

After subcutaneous infusion, treprostinil is completely absorbed, with a bioavailability of about 100%, and it reaches steady-state concentrations in approximately 10 hours. The pharmacokinetics of treprostinil follow a two-compartment model and are linear between 2.5 and 125 ng/kg/min. Subcutaneous and intravenous doses of treprostinil are bioequivalent at 10 ng/kg/min. Compared to healthy subjects, patients with mild and moderate hepatic insufficiency had a corresponding Cmax 2- and 4-times higher and an AUC0-∞ 3- and 5-times higher when given a subcutaneous treprostinil dose of 10 ng/kg/min for 150 min. When given orally at doses between 0.5 and 15 mg twice a day, treprostinil follows a dose-proportional pharmacokinetic profile. The oral bioavailability of treprostinil is 17%, and drug concentration reaches its highest level between 4 and 6 hours after oral administration. The oral absorption of treprostinil is affected by food. The AUC and Cmax of oral treprostinil increase 49% and 13%, respectively, when this drug is administered with a high-fat, high-calorie meal. The AUC and Cmax of inhaled treprostinil were proportional to the doses administered (18 to 90 μg). The bioavailability of inhaled treprostinil was 64% in patients receiving 2 doses of 18 μg, and 72% in patients receiving two doses of 36 μg. Two separate studies that evaluated the pharmacokinetics of inhaled treprostinil at a maintenance dose of 54 μg found that the mean Cmax was 0.91 and 1.32 ng/mL, respectively, with a corresponding Tmax of 0.25 and 0.12 hr and a mean AUC of 0.81 and 0.97 hr⋅ng/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

曲普瑞司特林代谢物通过尿液（79%）和粪便（13%）在10天内排出。只有很少一部分曲普瑞司特林以原形排出。口服给药时，尿液中发现了1.13%，粪便中发现了0.19%未改变的曲普瑞司特林二醇胺。当通过皮下、静脉注射或吸入给药时，尿液中发现了4%未改变的曲普瑞司特林。

Treprostinil metabolites are excreted through urine (79%) and feces (13%) over 10 days. Only a small proportion of treprostinil is excreted unchanged. When administered orally, 1.13% and 0.19% of unchanged treprostinil diolamine are found in urine and feces, respectively. When administered subcutaneously, intravenously or by inhalation, 4% of unchanged treprostinil is found in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

替普罗stinil的分布容积是14 L/70 kg。

The volume of distribution of treprostinil is 14 L/70 kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

特普罗stinil在70公斤体重的人体内的清除率为30升/小时。在轻至中度肝功能不全的患者中，清除率可降低多达80%。

The clearance of treprostinil is 30 L/hr in a 70 kg person. In patients with mild to moderate hepatic insufficiency, clearance is reduced up to 80%.

来源:DrugBank

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P501,P270,P202,P201,P264,P280,P308+P313,P362+P364,P301+P310+P330,P302+P352+P312,P405
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H311,H331,H361
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

理化性质与概述

曲前列尼尔是一种化学分子，也是一种药品。它主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集来发挥作用。

概述

2004年，美国批准了曲前列环素静脉输注用于治疗肺动脉高压；2006年，欧盟也批准了此药；2002年，皮下注射的曲前列环素在美国被批准用于治疗该疾病。

生物活性

Treprostinil (LRX-15) 是高效的DP1和EP2激动剂，其EC50值分别为0.6±0.1 nM 和 6.2±1.2 nM。

靶点

• DP/DP1受体：0.6 nM (EC50)
• IP受体：1.9 nM (EC50)
• EP2受体：6.2 nM (EC50)
• EP3受体：68.9 nM (EC50)
• EP4受体：181 nM (EC50)
• EP1受体：285 nM (EC50)
• TP受体：919 nM (EC50)

体外研究

Treprostinil 对DP1、EP2和IP受体有高亲和力（Ki值分别为4.4、3.6和32 nM），对EP1和EP4受体有较低的亲和力，而对EP3、FP和TP受体的亲和力更低。激活IP、DP1和EP2受体与Treprostinil 一样都能导致人类肺动脉的舒张。Treprostinil 能抑制培养的内皮细胞集落形成的细胞活力，并能促进由Treprostinil预处理的间充质干细胞条件培养液刺激的内皮细胞集落形成。

体内研究

吸入Treprostinil钠盐，一种前列腺环素类似物，是最近获得FDA批准用于治疗致命孤儿疾病（肺动脉高压）的一种药物。Treprostinil能保存移植早期的窦状内皮细胞层，并减少与安慰剂组相比的血小板沉积；肝组织血液流在安慰剂组中显著受到损害，而Treprostinil 保持了血液流动接近正常水平。

Treprostinil 治疗可显著提高间充质干细胞和内皮细胞集落植入裸鼠 Matrigel 中形成的血管形成能力。沉默VEGF-A 基因也能阻断Treprostinil 的促血管生成效果。Treprostinil 在小鼠和人类造血干细胞及祖细胞中提高细胞内cAMP水平最为有效，与常氧对照组相比显著减少了细胞招募。Treprostinil 也降低了右心室收缩压，并略微减缓了血管重塑过程，但未能逆转右心室肥大。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲前列尼尔 在 sodium carbonate decahydrate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以100%的产率得到TREPROSTINIL SODIUM
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF TREPROSTINIL
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE TRÉPROSTINIL

  摘要：

  这项发明提供了一种新的工艺，用于在环系统构建过程中使用几种新的中间体制备公式（I）的曲普罗斯汀及其盐。

  公开号：

  WO2016055819A1
• 作为产物：
  描述：

  曲前列尼尔二乙醇胺 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.17h， 以91%的产率得到曲前列尼尔
  参考文献：
  名称：

  PROCESS TO PREPARE TREPROSTINIL, THE ACTIVE INGREDIENT IN REMODULIN

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备前列环素衍生物的过程。其中一种实施方式提供了一种改进的过程，将苯并二烯三醇转化为曲普罗司汀，通过曲普罗司汀的盐来纯化曲普罗司汀。

  公开号：

  US20090163738A1
• 作为试剂：
  描述：

  曲前列尼尔二乙醇胺 、 水 、 盐酸 在 乙酸乙酯 、 水 、 Brine 、 Sodium sulfate-III 、 曲前列尼尔 、 乙醇 、 ethanolic solution 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 16.17h， 以to afford 2.9 g of treprostinil (Yield 91.4%, purity (HPLC, AUC, 99.8%)的产率得到曲前列尼尔
  参考文献：
  名称：

  PROCESS TO PREPARE TREPROSTINIL, THE ACTIVE INGREDIENT IN REMODULIN®

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备前列环素衍生物的方法。其中一种实施方式提供了一种改进的方法，通过三羟基苯并二苯乙烯转化为特普罗斯汀，通过特普罗斯汀的盐来纯化特普罗斯汀。

  公开号：

  US20150299091A1

文献信息

• TREPROSTINIL PRODRUGS
  申请人：United Therapeutics Corporation

  公开号：US20210054009A1

  公开（公告）日：2021-02-25

  Provided are novel prodrugs of treprostinil, as well as methods of making and methods of using these prodrugs.

  提供了特瑞普罗斯汀的新型前药，以及制备这些前药的方法和使用这些前药的方法。
• 트레프로스티닐의 제조방법 및 이를 위한 중간체
  申请人：YONSUNG FINE CHEMICAL CO. LTD. 연성정밀화학(주)(120010064469) Corp. No ▼ 130111-0057158BRN ▼135-81-35444

  公开号：KR20170123126A

  公开（公告）日：2017-11-07

  본 발명은 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.

  本发明涉及经济高效地制备高纯度的特雷普罗斯蒂尼尔的方法以及用于此目的的中间体。
• 트레프로스티닐의 제조방법
  申请人：YONSUNG FINE CHEMICAL CO. LTD. 연성정밀화학(주)(120010064469) Corp. No ▼ 130111-0057158BRN ▼135-81-35444

  公开号：KR20170123132A

  公开（公告）日：2017-11-07

  본 발명은 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법 및 상기 방법으로 제조된 고순도의 트레프로스티닐 결정형에 관한 것이다.

  这项发明涉及经济高效地制备高纯度特雷普罗斯蒂尼尔的方法以及由该方法制备的高纯度特雷普罗斯蒂尼尔晶型。
• [EN] TREPROSTINIL PRODUCTION<br/>[FR] PRODUCTION DE TRÉPROSTINIL
  申请人：UNITED THERAPEUTICS CORP

  公开号：WO2011153363A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  A method is disclosed for preparing a synthetic intermediate for treprostinil via a stereoselective alkyne addition reaction using a chiral inducing agent. Also described are methods of preparing treprostinil or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the alkyne addition reaction as well as novel intermediates useful for synthesis prostacyclin derivatives. A functional alcohol protecting group protects the alcohol group from participating in reactions that are occurring in other parts of the molecule. The intermediate is later deprotected prior to conversion and hydrolyzing to obtain the final treprostinil product.

  揭示了一种通过使用手性诱导剂进行立体选择性炔基加成反应来制备曲前列素的合成中间体的方法。还描述了通过炔基加成反应制备曲前列素或其药用可接受盐的方法，以及用于合成前列环素衍生物的新型中间体。功能醇保护基保护醇基，使其不参与分子其他部分正在发生的反应。在转化和水解之前，中间体稍后被去保护以获得最终的曲前列素产品。
• [EN] AMINE SALTS OF A PROSTACYCLIN ANALOG<br/>[FR] SELS D'AMINE D'UN ANALOGUE DE LA PROSTACYCLINE
  申请人：CAYMAN CHEMICAL CO INC

  公开号：WO2015073314A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention provides amine salts of the prostacyclin analogue of Formula I and processes for generating these amine salts.

  本发明提供了公式I的前列腺素类似物的胺盐以及生成这些胺盐的方法。