treprostinil palmitil | 1706528-83-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: treprostinil palmitil
• 英文别名: hexadecyl treprostinil；Treprostinil Palmitil；hexadecyl 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate
• CAS: 1706528-83-7
• 化学式: C₃₉H₆₆O₅
• 分子量: 614.95
• InChiKey: XOKCXRVJBBLBSX-HDMCCQRMSA-N

物化性质

• 沸点：
  705.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.007±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：200 mg/mL（325.23 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  12.6
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  26
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  76
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

曲前列素棕榈酸酯(TP)是DP1和EP2激动剂，其EC50值分别为0.6和6.2纳摩尔。Treprostinil-palmitate是一种纯前药，与包括前列腺素受体在内的G蛋白偶联受体没有固有结合。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  treprostinil palmitil 、 乙酸酐 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 72.0h， 以73%的产率得到hexadecyl 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-acetyloxy-1-[(3S)-3-acetyloxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROSTACYCLIN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
  [FR] COMPOSÉS DE PROSTACYCLINE, COMPOSITIONS ET MÉTHODES D'UTILISATION ASSOCIÉES

  摘要：

  本文提供了前列环素化合物和包含其的组合物。具体来说，描述了包括曲前列素与线性C2-C18烷基、支链C3-C18烷基、线性C2-C18烯基、支链C3-C18烯基、芳基、芳基-C1-C18烷基或氨基酸或肽（例如二肽、三肽、四肽）共价连接的前列环素化合物，例如，用于经皮下或静脉输注给需要肺动脉高压治疗的患者。在一个实施例中，连接是通过碳酸酯、酰胺或酯键。本文提供的前列环素化合物还可以包括至少一个氢原子被至少一个氘原子取代。

  公开号：

  WO2016176555A1
• 作为产物：
  描述：

  1-十六烷醇 、 曲前列尼尔 在 Amberlyst-15 resin 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 treprostinil palmitil
  参考文献：
  名称：

  Inhaled Treprostinil-Prodrug Lipid Nanoparticle Formulations Provide Long-Acting Pulmonary Vasodilation

  摘要：

  摘要：Treprostinil（TRE）是一种前列腺素类似物，在美国获批用于治疗肺动脉高压，由于其短半衰期，需要通过持续输注或每天多次剂量给药来进行吸入和口服途径的治疗。已知吸入药物会引起不良的全身和局部影响，包括头痛、恶心、咳嗽和喉咙刺激，这可能至少部分是由于在给药后肺部和血浆中瞬时高药物浓度所致。为了减轻这些副作用并减少给药频率，我们设计了一种吸入缓释TRE制剂。TRE经化学改性成为烷基前药（TPD），然后包装到脂质纳米粒（LNP）载体中。在大鼠缺氧诱导的肺血管收缩模型中的临床前筛选结果选择了TRE的16碳烷基酯衍生物。TPD-LNP与吸入TRE溶液相比，显示出约10倍较低的TRE血浆Cmax，同时保持了延长的扩血管作用。有利的药代动力学特性归因于TPD逐渐从LNP中解离并随后转化为TRE。总的来说，这种对肺部和血浆的TRE的持续呈现与一天一次或一天两次的给药计划一致，而不会出现高Cmax相关的不良事件，这可以为患者提供改进的Treprostinil治疗。

  DOI：

  10.1055/s-0044-100374

文献信息

• [EN] METHODS OF MANUFACTURING TREPROSTINIL AND TREPROSTINIL DERIVATIVE PRODRUGS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE FABRICATION DE TRÉPROSTINIL ET PROMÉDICAMENTS DÉRIVÉS DE TRÉPROSTINIL
  申请人：INSMED INC

  公开号：WO2016081658A1

  公开（公告）日：2016-05-26

  Methods for making prodrugs of trepreostinil and treprostinil derivatives are provided. Specifically, methods are provided herein for producing prostacyclin compounds comprising treprostinil covalently linked to a linear C5-C18 alkyl, branched C5-C18 alkyl, linear C2-C18 alkenyl, branched C3-C18 alkenyl, aryl, aryl-C1-C18 alkyl or an amino acid or a peptide (e.g., dipeptide, tripeptide, tetrapeptide). The linkage, in one embodiment, is via an amide or ester bond. Prostacyclin compounds provided herein can also include at least one hydrogen atom substituted with at least one deuterium atom. The compounds provided herein can be used to treat pulmonary hypertension (e.g., pulmonary arterial hypertension) and portopulmonary hypertension.

  提供了制备trepreostinil和treprostinil衍生物的前药的方法。具体地，在此提供了一种生产包含treprostinil与线性C5-C18烷基、支链C5-C18烷基、线性C2-C18烯基、支链C3-C18烯基、芳基、芳基-C1-C18烷基或氨基酸或肽（例如二肽、三肽、四肽）共价连接的前列环素类化合物的方法。在一个实施例中，连接是通过酰胺或酯键。此处提供的前列环素类化合物还可以包括至少一个氢原子被至少一个氘原子取代。这些化合物可以用于治疗肺动脉高压（例如肺动脉高压）和门-肺高压。
• Hexadecyl Treprostinil crystals and methods for preparation thereof
  申请人：CHIROGATE INTERNATIONAL INC.

  公开号：US10781160B1

  公开（公告）日：2020-09-22

  There is provided stable crystalline Form I and Form II of Hexadecyl Treprostinil (C16TR) and processes for the preparation thereof. The stable crystalline Form I and Form II of Hexadecyl Treprostinil present advantages in storage, formulation, shipment and handling for commercially considerations.

  提供了十六烷基特普罗斯汀（C16TR）的稳定晶型I和晶型II，并提供了它们的制备方法。十六烷基特普罗斯汀的稳定晶型I和晶型II在商业考虑中具有储存、配方、运输和处理方面的优势。
• Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
  申请人：Insmed Incorporated

  公开号：US11458098B2

  公开（公告）日：2022-10-04

  The present disclosure provides a dry powder composition of treprostinil prodrugs and a method of treating pulmonary hypertension (e.g., pulmonary arterial hypertension), portopulmonary hypertension, or pulmonary fibrosis in a patient in need thereof. The dry powder composition includes (a) from about 0.1 wt % to about 3 wt % of a compound of Formula (I): or an enantiomer, diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (b) from about 0.01 wt % to about 3 wt % of DSPE-PEG2000, (c) from about 10 wt % to about 50 wt % of leucine, and the balance being (d) a sugar selected from the group consisting of trehalose and mannitol. The entirety of (a), (b), (c), and (d) is 100 wt %, and R1 is tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, or octadecyl. The method includes administering an effective amount of the dry powder composition to the lungs of the patient by inhalation via a dry powder inhaler. In certain compositions and methods provided herein, R1 is hexadecyl, e.g., linear hexadecyl.

  本公开提供了一种曲普瑞替尼原药的干粉组合物和一种治疗肺动脉高压（如肺动脉高压）、门肺动脉高压或肺纤维化的方法。干粉组合物包括(a)约0.1重量％至约3重量％的式(I)化合物： 或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐；(b)约 0.01 重量％至约 3 重量％的 DSPE-PEG2000；(c)约 10 重量％至约 50 重量％的亮氨酸；余量为(d)选自曲哈糖和甘露醇组成的组的糖。(a)、(b)、(c)和(d)的总量为 100 wt %，R1 为十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。该方法包括通过干粉吸入器将有效量的干粉组合物吸入患者肺部。在本文提供的某些组合物和方法中，R1 是十六烷基，例如直链十六烷基。
• [EN] PROSTACYCLIN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE PROSTACYCLINE, COMPOSITIONS EN CONTENANT ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：INSMED INC

  公开号：WO2015061720A3

  公开（公告）日：2015-06-11
• DRY POWDER COMPOSITIONS OF TREPROSTINIL PRODRUGS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Insmed Incorporated

  公开号：US20200338005A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  The present disclosure provides a dry powder composition of treprostinil prodrugs and a method of treating pulmonary hypertension (e.g., pulmonary arterial hypertension), portopulmonary hypertension, or pulmonary fibrosis in a patient in need thereof. The dry powder composition includes (a) from about 0.1 wt % to about 3 wt % of a compound of Formula (I): or an enantiomer, diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (b) from about 0.01 wt % to about 3 wt % of DSPE-PEG2000, (c) from about 10 wt % to about 50 wt % of leucine, and the balance being (d) a sugar selected from the group consisting of trehalose and mannitol. The entirety of (a), (b), (c), and (d) is 100 wt %, and R 1 is tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, or octadecyl. The method includes administering an effective amount of the dry powder composition to the lungs of the patient by inhalation via a dry powder inhaler. In certain compositions and methods provided herein, R 1 is hexadecyl, e.g., linear hexadecyl.