替拉替尼 | 332012-40-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 替拉替尼
• 中文别名: 特拉替尼
• 英文名称: Telatinib
• 英文别名: BAY 57-9352；4-(4-(4-chloro-phenylamino)-furo[2,3-d]pyridazin-7-yloxymethyl)-pyridine-2-carboxylic acid methylamide；4-[({4-[(4-chlorophenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide；4-(4-chlorophenylamino)-7-(2-methylaminocarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridazine；4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-N-methylpyridine-2-carboxamide
• CAS: 332012-40-5
• 化学式: C₂₀H₁₆ClN₅O₃
• 分子量: 409.832
• InChiKey: QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  713.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.417
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； ≥20.5 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Telatinib (BAY 57-9352) 是一种有效的VEGFR2/3、c-Kit和PDGFRα抑制剂，其IC50值分别为6 nM/4 nM、1 nM和15 nM。它处于二期临床阶段。

靶点

Target	Value
c-Kit	1 nM
VEGFR3	4 nM
VEGFR2	6 nM
PDGFRα	15 nM

体外研究

Telatinib 对于 VEGFR-3、c-Kit 和 PDGFR-β 的 IC50 值分别是 VEGFR-2 的 0.66、0.17 和 2.5 倍，而相对于 Vatalanib 分别是 18、20 和 16 倍。这表明 Telatinib 的效果优于 Vatalanib。

在全细胞实验中，Telatinib 抑制 VEGFR-2 自磷酸化，IC50值为19 nM；抑制VEGF依赖的人类脐静脉内皮细胞增殖，IC50值为26 nM，并且阻断 PDGF刺激的人类主动脉平滑肌细胞生长，IC50值为249 nM。此外，Telatinib 并不表现出对 Raf 激酶通路、表皮生长因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族以及 Tie-2 受体的抑制活性。

体内研究

由于肿瘤生长和转移与失去调控的 VEGFR 信号途径相关，Telatinib 通过阻断 VEGFR 信号通路及抑制肿瘤血管生成，显著抑制了肿瘤生长和转移。此外，它还显著降低了内皮细胞依赖性和非依赖性的血管舒张作用，减少了毛细血管密度，导致舒张压和收缩压的升高。

在多种人类移植瘤模型中（包括MDA-MB-231乳腺癌、Colo-205结肠癌、DLD-1结肠癌及H460非小细胞肺癌，还包括胰腺癌和前列腺癌），Telatinib 单独使用表现出有效的抗肿瘤活性，这种作用具有剂量依赖性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替拉替尼 、 甲烷磺酸 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.25h， 以77.4%的产率得到4-[({4-[(4-chlorophenyl)amino]furan[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法

  摘要：

  本发明提供了一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，所述的方法以2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，或选用硼氢化钠与路易斯酸催化还原，在有机溶剂中被还原得到2-甲基氨基羰基-4-吡啶甲醇，经过成盐得中间体2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物，2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪在叔丁醇钾作用下缩合得到特拉替尼游离碱，最后与甲烷磺酸作用成盐，降温析晶得到甲磺酸特拉替尼。本发明方案工艺操作简单、安全，反应条件温和，得到的产品纯度高，满足质量要求，适宜于大规模的工业化生产。

  公开号：

  CN104804008B
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基氨基甲酰异烟酸乙酯 在 氢氧化钾 、 sodium tetrahydroborate 、 18-冠醚-6 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 替拉替尼
  参考文献：
  名称：

  Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity

  摘要：

  具有抑制血管生成活性的取代吡啶并呈现广义结构式的物质，其中包含A、B、D、E和L的环为苯或含氮杂环；基团X和Y可以是多种定义的连接单元中的任意一种；R1和R2可以是定义独立取代基，或者一起可以是环定义的桥；环J可以是芳基、吡啶基或环烷基基团；G基团可以是多种定义的取代基之一。还公开了含有这些物质的药物组合物，以及使用这些物质治疗具有异常血管生成或高渗透性过程特征的哺乳动物的方法。

  公开号：

  US06689883B1

文献信息

• Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
  申请人：——

  公开号：US20040242596A1

  公开（公告）日：2004-12-02

  The present invention is directed to dihydropyrimidones having formula I or II and methods of using them to induce mitotic arrest, thereby making them useful as anti-cancer agents and other diseases that can be treated by inducing mitotic arrest. 1

  本发明涉及具有化学式I或II的二氢嘧啶酮化合物，以及使用它们诱导有丝分裂停滞的方法，从而使它们可用作抗癌剂和其他可以通过诱导有丝分裂停滞来治疗的疾病。
• METHOD FOR ASSAY ON THE EFFECT OF VASCULARIZATION INHIBITOR
  申请人：Uenaka Toshimitsu

  公开号：US20100092490A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  The present invention provides a method of predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. It is possible to predict the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor by evaluating the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival and using the EGF dependency as an indicator. Since the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor correlates with the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival, the angiogenesis inhibitors is capable of producing excellent antitumor effect when combined with a substance having EGF inhibitory activity.

  本发明提供了一种预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果的方法。通过评估肿瘤细胞对表皮生长因子（EGF）增殖和/或存活的依赖性，并将其作为指标，可以预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果。由于抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果与肿瘤细胞对EGF增殖和/或存活的依赖性相关，因此当与具有EGF抑制活性的物质结合时，抗血管生成抑制剂能够产生出色的抗肿瘤效果。
• [EN] SUBSTITUTED PYRIDINES AND PYRIDAZINES WITH ANGIOGENESIS INHIBITING ACTIVITY<br/>[FR] PYRIDINES ET PYRIDAZINES SUBSTITUEES A ACTIVITE INHIBITRICE DE L'ANGIOGENESE
  申请人：BAYER AG

  公开号：WO2001023375A2

  公开（公告）日：2001-04-05

  Substituted pyridines and pyridazines having angiogenesis inhibiting activity and generalized structural formula (I) wherein the ring containing A, B, D, E, and L is phenyl or a nitrogen-containing heterocycle; groups X and Y may be any of a variety of defined linking units; R?1 and R2¿ may be defined independent substituents or together may be a ring-defining bridge; ring J may be an aryl, pyridyl, or cycloalkyl group; and G groups may be any of a variety of defined substituents. Pharmaceutical compositions containing these materials, and methods of treating a mammal having a condition characterized by abnormal angiogenesis or hyperpermeability processes using these materials are also disclosed.

  具有抑制血管生成活性的取代吡啶和吡嗪的一般结构式（I），其中包含A、B、D、E和L的环是苯基或含氮的杂环；X和Y基团可以是各种定义的连接单元之一；R1和R2可以是独立定义的取代基，也可以一起定义一个环桥；环J可以是芳基、吡啶基或环烷基团；G基团可以是各种定义的取代基。还公开了含有这些物质的药物组合物以及使用这些物质治疗具有异常血管生成或高渗透性过程的哺乳动物的方法。
• COMPOUNDS FOR TREATING PULMONARY HYPERTENSION
  申请人：Klein Martina

  公开号：US20100113452A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  The present invention relates to pharmaceutical compositions and combinations for treating, preventing or managing pulmonary hypertension comprising small molecule heterocyclic pharmaceuticals, and more particularly, substituted pyridines and pyridazines optionally combined with at least one additional therapeutic agent.

  本发明涉及用于治疗、预防或管理肺动脉高压的制药组合物和组合物，包括小分子杂环类药物，特别是取代的吡啶和吡啶二氮杂环，可选地与至少一种其他治疗剂联合使用。
• [EN] A SUBSTANCE OR COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] SUBSTANCE OU COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT D'UN CANCER
  申请人：MINTEK

  公开号：WO2009104167A1

  公开（公告）日：2009-08-27

  The invention provides a phosphine complex of the general formula (I) in which M is Pt or Pd; R 1 and R 2 are independently Ph, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl; the two Y substituents are independently CH 2 CH 2 or CH=CH; and X is hexafluorophosphate, halogen or pseudo-halogen. The phosphine complex is useful in the treatment of cancer.

  该发明提供了一个磷化物配合物的普遍公式(I)，其中M为Pt或Pd; R1和R2分别为Ph，2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基; 两个Y取代基分别是CH2CH2或CH=CH; X为六氟磷酸盐，卤素或伪卤素。该磷化物配合物在癌症治疗中非常有用。