17-(allylamino)-11-oxogeldanamycin

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: 17-(allylamino)-11-oxogeldanamycin
• 英文别名: [(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,14S,16R)-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,13,20,22-tetraoxo-19-(prop-2-enylamino)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• 化学式: C₃₁H₄₁N₃O₈
• 分子量: 583.682
• InChiKey: SBEQEOTZJKZSQK-NMLDJSRSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  163
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  17-(allylamino)-11-oxogeldanamycin 在 盐酸羟胺 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 [(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13E,14S,16R)-13-hydroxyimino-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-19-(prop-2-enylamino)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
  参考文献：
  名称：

  强大的细胞毒性C-11修饰格尔德霉素类似物

  摘要：

  17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17-AAG）抑制Hsp90的活性，Hsp90是治疗癌症的重要靶标。为了鉴定性质优于17-AAG的格尔德霉素（GDM）类似物，我们合成了C-11修饰的GDM衍生物，包括醚，酯，氨基甲酸酯，酮和肟，并测量了它们对Hsp90的亲和力及其能力抑制人类癌细胞的生长。根据报道的GDM与Hsp90配合物的晶体结构，与C-11相连的庞大基团会干扰Hsp90的结合，而较小的基团（如11- O）-甲基允许Hsp90结合。另外，这些类似物还显示出对人癌细胞系的体外细胞毒性。17-AAG的11-OH的酯化消除了Hsp90的体外结合。在细胞毒性的测量过程中，易水解的酯起着前药的作用。因此，在这些实验期间，酯被水解，释放出17-AAG。鉴定了相对于17-AAG具有改善的效力的几种11 - O-甲基-17-烷基氨基格尔德霉素类似物。

  DOI：

  10.1021/jm900098v
• 作为产物：
  描述：

  替拉替尼 在 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 1.0h， 以96%的产率得到17-(allylamino)-11-oxogeldanamycin
  参考文献：
  名称：

  格尔德霉素衍生物对erbB-2癌基因的抑制作用：合成，作用机理和构效关系。

  摘要：

  erbB-2癌基因的过度表达与乳腺癌，卵巢癌和胃癌的不良预后有关。人们发现，天然存在的苯并醌类安沙霉素抗生素除草霉素A，格尔德霉素（GDM）和二氢格尔德霉素会有效消耗培养的人乳腺癌SKBR-3细胞中的185 erbB-2癌蛋白p185。化学努力地选择性修饰GDM的ansa环，在体外和体内均提供了更高效能的衍生物。类似物证明，对带有人erbB-2转染的Fisher大鼠胚胎细胞的nu / nu裸鼠全身性给药后，在细胞培养物中和体内p185磷酸酪氨酸的抑制作用。ansa环中的官能团修饰是立体选择性和区域特异性的，无需保护策略。抗-erbB-2活性所需的基本官能团是7-氨基甲酸酯和2,3-双键。允许修改其他位置的官能团。描述了1-5、7-9、11、15和22取代的格尔德霉素的结构活性关系。

  DOI：

  10.1021/jm00019a011

文献信息

• erbB-2 oncogene inhibition by geldanamycin derivatives: synthesis, mechanism of action, and structure-activity relationships
  作者：R. C. Schnur、M. L. Corman、R. J. Gallaschun、B. A. Cooper、M. F. Dee、J. L. Doty、M. L. Muzzi、C I. DiOrio、E. G. Barbacci

  DOI：10.1021/jm00019a011

  日期：1995.9

  in breast, ovarian, and gastric cancers. Naturally occurring benzoquinoid ansamycin antibiotics herbimycin A, geldanamycin (GDM), and dihydrogeldanamycin were found to potently deplete p185, the erbB-2 oncoprotein, in human breast cancer SKBR-3 cells in culture. Chemistry efforts to modify selectively the ansa ring of GDM afforded derivatives with greater potency in vitro and in vivo. Analogs demonstrated

  erbB-2癌基因的过度表达与乳腺癌，卵巢癌和胃癌的不良预后有关。人们发现，天然存在的苯并醌类安沙霉素抗生素除草霉素A，格尔德霉素（GDM）和二氢格尔德霉素会有效消耗培养的人乳腺癌SKBR-3细胞中的185 erbB-2癌蛋白p185。化学努力地选择性修饰GDM的ansa环，在体外和体内均提供了更高效能的衍生物。类似物证明，对带有人erbB-2转染的Fisher大鼠胚胎细胞的nu / nu裸鼠全身性给药后，在细胞培养物中和体内p185磷酸酪氨酸的抑制作用。ansa环中的官能团修饰是立体选择性和区域特异性的，无需保护策略。抗-erbB-2活性所需的基本官能团是7-氨基甲酸酯和2,3-双键。允许修改其他位置的官能团。描述了1-5、7-9、11、15和22取代的格尔德霉素的结构活性关系。
• Potent Cytotoxic C-11 Modified Geldanamycin Analogues
  作者：Zong-Qiang Tian、Zhan Wang、Karen S. MacMillan、Yiqing Zhou、Christopher W. Carreras、Thomas Mueller、David C. Myles、Yaoquan Liu

  DOI：10.1021/jm900098v

  日期：2009.5.28

  (GDM) with properties superior to those of 17-AAG, we synthesized C-11 modified derivatives of GDM including ethers, esters, carbazates, ketones, and oximes and measured their affinity for Hsp90 and their ability to inhibit growth of human cancer cells. In accordance with crystal structures reported for complexes of GDMs with Hsp90, bulky groups attached to C-11 interfered with Hsp90 binding while

  17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17-AAG）抑制Hsp90的活性，Hsp90是治疗癌症的重要靶标。为了鉴定性质优于17-AAG的格尔德霉素（GDM）类似物，我们合成了C-11修饰的GDM衍生物，包括醚，酯，氨基甲酸酯，酮和肟，并测量了它们对Hsp90的亲和力及其能力抑制人类癌细胞的生长。根据报道的GDM与Hsp90配合物的晶体结构，与C-11相连的庞大基团会干扰Hsp90的结合，而较小的基团（如11- O）-甲基允许Hsp90结合。另外，这些类似物还显示出对人癌细胞系的体外细胞毒性。17-AAG的11-OH的酯化消除了Hsp90的体外结合。在细胞毒性的测量过程中，易水解的酯起着前药的作用。因此，在这些实验期间，酯被水解，释放出17-AAG。鉴定了相对于17-AAG具有改善的效力的几种11 - O-甲基-17-烷基氨基格尔德霉素类似物。