长春质碱 | 2468-21-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 依波格型生物碱
• 中文名称: 长春质碱
• 中文别名: 长春碱；拉莫三嗪.那蒙特金
• 英文名称: Catharanthine
• 英文别名: (+)-Catharanthine；catharinthine；catharanthine sulfate；catharantine；catharintine；(+)-3,4-didehydrocoronaridine；3-demethoxycarbonyl-3-hydroxylmethyl-3b,22-epoxide-4-deacetylvindoline；ent-3,4-didehydro-ibogamine-18-carboxylic acid methyl ester；ent-3,4-Didehydro-ibogamin-18-carbonsaeure-methylester；catharanthin
• CAS: 2468-21-5
• 化学式: C₂₁H₂₄N₂O₂
• 分子量: 336.4
• InChiKey: CMKFQVZJOWHHDV-NQZBTDCJSA-N

物化性质

• 熔点：
  138-1400C
• 比旋光度：
  D27 +29.8° (CHCl3)
• 沸点：
  472.9°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1367 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为5mg/mL（透明溶液；加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  45.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

长春质碱概述

长春质碱是长春花生物碱中的一种。动物实验显示，它具有降压作用，并且是合成临床上广泛应用的抗肿瘤药物如酒石酸长春瑞滨、硫酸长春碱和长春新碱的重要起始原料之一，因此具有广泛的应用价值。

植物来源

长春质碱来源于夹竹桃科植物长春花Catharanthus roseus (L.) G. Don的干燥茎叶。

药理研究

研究表明长春花（Catharanthus roseus）中的化学成分。通过反复硅胶、Rp-18、Sephadex LH-20等多种柱色谱对长春花体积分数95％乙醇提取物进行分离纯化，根据理化常数和波谱数据确定化合物结构。

研究发现，长春花的乙醇总提取物和正丁醇提取物对体外肝癌细胞表现出较强的抑制活性。然而，石油醚提取物、乙酸乙酯提取物和水提取物则没有活性。这表明正丁醇提取物部分可能是长春花体外肝癌细胞毒活性部位。

应用 化学性质

长春质碱为白色结晶粉末，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂，并来源于长春花。

用途

长春质碱能抑制烟碱受体介导的膈肌收缩，IC50值为59.6μM。Catharanthine是抗肿瘤药物长春碱和长春新碱的前驱体，通过与 vindoline 同源二聚化形成。自身也是微管自我组装的抑制剂，尽管不如长春碱或长春新碱那么强效。此外，它还具有抗胆碱能活性，在10 μM时表现出毒蕈碱拮抗作用，并完全抑制了烟碱受体介导的膈肌收缩。

用途

长春质碱还能抑制纺锤体的形成、核糖核酸和脂肪合成。硫酸长春碱可用于治疗何杰金氏病和绒毛腺上皮癌，疗效较好；对淋巴肉瘤、急性白血病、乳腺癌、卵巢癌和睾丸癌等也有一定疗效。

类别

有毒物质

毒性分级

低毒

急性毒性

腹腔-大鼠 LD50: > 800 毫克/公斤

可燃性危险特性

热分解排出有毒氮氧化物烟雾

储运特性

库房低温通风干燥

灭火剂

水、二氧化碳、泡沫、干粉

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  长春质碱 生成 10'-thiomethylanhydrovinblastine
  参考文献：
  名称：

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  5,6-dihydro-pyran-2-one 在 bis(triphenylphosphine)iridium(I) carbonyl chloride 、 4,4-二甲氧基三苯胺 、 Ru(bpy3)*6H₂O 、 三乙胺 、 四甲基二硅氮烷 、 lithium bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 氘代甲苯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.83h， 生成 长春质碱
  参考文献：
  名称：

  通用铱催化还原二烯胺合成允许通过难以捉摸的脱氢可可丁五步合成长春质

  摘要：

  开发了一种用于功能化异奎宁环的立体和区域选择性合成的新还原策略。以化学选择性铱(I)催化的β,γ-不饱和δ-内酰胺还原活化为中心，高效生产的反应性二烯胺中间体很容易与各种亲二烯体发生[4 + 2]环加成反应，从而形成桥联双环胺产品。这种新的合成方法扩展到脂肪族起始原料，从而有效形成环己烯胺产品，并很容易作为迄今为止最短（五步）长春花生物碱长春质全合成的关键步骤，通过其难以捉摸的生物合成前体进行、脱氢可可定。

  DOI：

  10.1021/jacs.1c04980

文献信息

• [EN] ULTRA-POTENT VINA ALKALOIDS: ADDED MOLECULAR COMPLEXITY FURTHER DISRUPTS THE TUBLIN DIMER-DIMER INTERFACE<br/>[FR] VINCA-ALCALOÏDES ULTRA-PUISSANTS : PERTURBATION SUPPLÉMENTAIRE DE L'INTERFACE DIMÈRE-DIMÈRE DE LA TUBULINE PAR UNE COMPLEXITÉ MOLÉCULAIRE AJOUTÉE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2017210206A1

  公开（公告）日：2017-12-07

  Synthetically-derived and previously inaccessible modifications of 20'-hydroxy-vinca derivative compounds such as vinblastine, vincristine or vindesine are disclosed that are a stunning 100-fold more active than the natural product (IC50's 50-75 pM vs 7 nM, HCT116), and are now accessible as a result of advances in the total synthesis of the natural product. Illustrative new ultra-potent vinblastines bind tubulin with much higher affinity and likely further disrupt the tubulin head-to-tail α/β dimer-dimer interaction by virtue of the strategic placement of an added conformationally well-defined, rigid and extended C20'-urea along the adjacent protein-protein interface. Added molecular complexity was used to markedly enhance target binding and functional biological activity, and represents a general approach to improving the properties of other natural products targeting a protein-protein interaction. A pharmaceutical composition containing an ultra-potent 20'-hydroxy-vinca derivative compound and a method of treating cancerous cells with such a compound are also disclosed.

  合成衍生和以前无法获取的20'-羟基长春碱衍生物化合物的修改被披露，这些化合物如长春碱、长春新碱或长春新素比天然产物活性高出惊人的100倍（IC50为50-75 pM vs 7 nM，HCT116），现在可以通过对天然产物的全合成的进展来获得。说明性的新型超高效长春碱与微管结合的亲和力更高，很可能通过在相邻的蛋白质-蛋白质界面上添加构象明确定、刚性和延伸的C20'-尿素来进一步破坏微管头尾α/β二聚体-二聚体相互作用。增加的分子复杂性被用来显著增强靶标结合和功能生物活性，并代表了改善其他以蛋白质-蛋白质相互作用为靶点的天然产物性质的一般方法。还披露了一种含有超高效20'-羟基长春碱衍生物化合物的药物组合物和用这种化合物治疗癌细胞的方法。
• Biosynthesis of the Indole Alkaloids. Cell-free Systems fromCatharanthus roseus Plants
  作者：James P. Kutney、Lewis S. L. Choi、Toshio Honda、Norman G. Lewis、Toshitsugu Sato、Kenneth L. Stuart、Brian R. Worth

  DOI：10.1002/hlca.19820650716

  日期：1982.11.3

  Cell-free systems from Catharanthus roseus plants are utilized for various studies relating to the biosynthesis of indole alkaloids. Tryptamine (5) and secologanin (6), two fundamental building units, are shown to be incorporated into the alkaloid vindoline (7). In another study, catharanthine (18) and vindoline (7) are utilized by this enzyme system and coupled to the important bisindole biointermediate

  长春花植物的无细胞系统被用于与吲哚生物碱的生物合成有关的各种研究。两种形式的基本构建单元-色胺（5）和secologanin（6）已显示已掺入生物碱长春花碱（7）中。在另一项研究中，该酶系统利用了catharanthine （18）和vindoline（7），并与重要的双吲哚生物中间体3'，4'-anhydrovinblastine1 （17）偶联。后者又被引入并转化为天然生物碱亮氨酸（8），凯瑟琳（9）和长春碱（10），从而提供有关这些复杂分子生物合成的信息。高压液相色谱法对酶混合物的分析揭示了参与18和7偶联的酶。
• Ultrapotent vinblastines in which added molecular complexity further disrupts the target tubulin dimer–dimer interface
  作者：Daniel W. Carney、John C. Lukesh、Daniel M. Brody、Manuela M. Brütsch、Dale L. Boger

  DOI：10.1073/pnas.1611405113

  日期：2016.8.30

  Vinblastine is a clinical drug used in frontline combination therapies for treatment of cancer. It acts by inhibition of mitosis through binding tubulin and disrupting microtubule formation. Because of advances in its total synthesis, we report previously inaccessible and unusual modifications to vinblastine that improve potency a remarkable 100-fold. These ultrapotent vinblastines display much higher tubulin binding affinities and likely further disrupt the tubulin head-to-tail dimer–dimer interaction by strategic placement of an added rigid, extended group along the adjacent continuing protein–protein interface. Significantly, the ultrapotent vinblastines are accessible by chemical synthesis in three steps from commercially available materials (catharanthine, $16/g; vindoline, $36/g) based on newly introduced synthetic methodology and are inaccessible by natural product derivatization, late-stage functionalization, or biosynthetic methods.

  长春碱是一种临床药物，用于癌症的一线组合疗法。它通过抑制有丝分裂，通过结合微管和破坏微管形成来发挥作用。由于其全合成的进展，我们报告了以前无法访问的和不寻常的长春碱修饰，使其作用增强了100倍。这些超强长春碱显示出更高的微管结合亲和力，可能通过在相邻的蛋白质界面上加入刚性、延伸的基团，进一步破坏微管头尾二聚体之间的相互作用。值得注意的是，这些超强长春碱可以通过化学合成从商业可获得的材料（长春碱，每克16美元；长春碱，每克36美元）中的三个步骤制备，基于新引入的合成方法，而无法通过天然产物衍生、后期功能化或生物合成方法获得。

• The acyclic dienamine–indoloacrylate addition route to catharanthine
  作者：Nan Huang、Tao Jiang、Tiansheng Wang、Mustapha Soukri、Rakesh Ganorkar、Bruce Deker、Jean-Michel Léger、Jose Madalengoitia、Martin E. Kuehne

  DOI：10.1016/j.tet.2008.07.044

  日期：2008.10

  Condensation of methyl 3-benzyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate (3) with methyl Z-4-formylhex-3-enoate (6) gave cis-fused dimethyl 5-benzyl-4-ethyl-2,4a,5,6,7,12-hexahydro-1H-benzo[2,3]azepino[4,5-b]indole-2,12b-dicarboxylate and its trans-fused diastereomer. Selective reduction of the less hindered ester group with sodium borohydride to an alcohol ester, tosylation, debenzylation

  3-苄基1,2,3,4,5,6-六氢氮杂环庚烷[4,5- b ]吲哚-5-羧酸甲酯（3）与Z -4-甲酰基己基-3-烯酸酯甲基（6）的缩合反应顺式稠合的二甲基5-苄基-4-乙基-2,4a，5,6,7,12-六氢-1 H-苯并[2,3] azepino [4,5 - b ]吲哚-2,12b-二羧酸酯及其反式非对映异构体。用硼氢化钠将较少受阻的酯基选择性还原为醇酯，进行甲苯磺酸化，脱苄基化和环化反应，得到外消旋的catharanthine（1）。
• Studies on the mechanism of quaternization of the catharanthine part of vinblastine and vincristine
  作者：Péter Keglevich、Péter Ábrányi-Balogh、Áron Szigetvári、Csaba Szántay、Csaba Szántay、László Hazai

  DOI：10.1016/j.tetlet.2016.03.004

  日期：2016.4

  A quaternization reaction was observed at the tertiary nitrogen atom of the catharanthine part of vinblastine instead of the expected cyclopropanation in the Simmons–Smith reaction utilizing diiodomethane and diethylzinc. Investigating the energetic relations, thermodynamic stabilities and the interactions between the molecular orbitals by quantum chemical calculations elucidated the unexpected methylation

  在长春碱长春碱部分的叔氮原子处观察到季铵化反应，而不是在使用二碘甲烷和二乙基锌的席梦思-史密斯反应中预期的环丙烷化反应。通过量子化学计算研究了能量关系，热力学稳定性以及分子轨道之间的相互作用，从而阐明了意外的甲基化并确认了反应机理。尽管席梦思-史密斯反应的历史可以追溯到半个多世纪以前，但这仍然是首次通过复杂系统中DFT含量计算研究该反应及其可能的副反应的方法。