沙格列汀 | 361442-04-8

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 沙格列汀
• 中文别名: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈；沙克列汀；(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈
• 英文名称: saxagliptin
• 英文别名: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo [3.3.1.1³'⁷]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile；(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile；2-(3-hydroxyadamantane)-N-(tert-butoxycarbonyl)-1-{(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile}-S-glycineamide；(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile；(1S,3S,5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile；(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile
• CAS: 361442-04-8
• 化学式: C₁₈H₂₅N₃O₂
• 分子量: 315.415
• InChiKey: QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N

物化性质

• 熔点：
  103 - 107°C
• 沸点：
  548.7±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35
• 闪点：
  548.7℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少量）、甲醇（少量）
• 物理描述：
  Solid
• 蒸汽压力：
  4.19X10-11 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 7.90 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.89
• 拓扑面积：
  90.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

沙格列汀的代谢主要经由细胞色素P450 3A4/5（CYP3A4/5）介导。吸收剂量的50％将经历肝脏代谢。沙格列汀的主要代谢物，5-羟基沙格列汀，也是一种DPP4抑制剂，其效力是沙格列汀的一半。

The metabolism of saxagliptin is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). 50% of the absorbed dose will undergo hepatic metabolism. The major metabolite of saxagliptin, 5-hydroxy saxagliptin, is also a DPP4 inhibitor, which is one-half as potent as saxagliptin.

来源:DrugBank

代谢

沙格列汀的代谢主要经由CYP3A4/5介导。在体外研究中，沙格列汀及其活性代谢物并未抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也未诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，沙格列汀预计不会改变通过这些酶代谢的同时给药药物的代谢清除。沙格列汀是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是P-gp的显著抑制剂或诱导剂。沙格列汀的主要代谢物也是一种DPP4抑制剂，其效力是沙格列汀的一半。

The metabolism of saxagliptin is primarily mediated by CYP3A4/5. In in vitro studies, saxagliptin and its active metabolite did not inhibit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4, or induce CYP1A2, 2B6, 2C9, or 3A4. Therefore, saxagliptin is not expected to alter the metabolic clearance of coadministered drugs that are metabolized by these enzymes. Saxagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate but is not a significant inhibitor or inducer of P-gp. ... The major metabolite of saxagliptin is also a DPP4 inhibitor, which is one-half as potent as saxagliptin.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

萨格列汀是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，用于治疗2型糖尿病。它已被指定为饮食和运动的辅助手段，以改善成年2型糖尿病患者的血糖控制。在多个临床环境中，萨格列汀治疗显著改善了A1C水平相对于安慰剂。虽然有超剂量报告，但大多数是意外的。大多数暴露于二肽类药物的成年和儿科/青少年患者在家中安全管理，当在医疗机构评估时，不需要住院。在成人治疗剂量高达18倍的剂量下，故意自伤的二肽类药物暴露在医疗机构管理，但很少导致住院或严重病态。在健康受试者中，萨格列汀的剂量高达每天400毫克，持续2周，或最大推荐人类剂量的80倍（MRHD），没有剂量相关的临床不良反应，对校正QT间期（QTc）或心率没有临床意义的影响。动物研究：萨格列汀在食蟹猴四肢（尾巴、手指、阴囊和/或鼻子上的结痂和/或溃疡）产生不良反应。皮肤病变在20倍MRHD的剂量下是可逆的，但在某些情况下，在更高暴露时是不可逆的和坏死的。在发育研究中，更高剂量的萨格列汀诱发了母体毒性，也增加了胎儿重吸收（大约是MRHD的2069和6138倍）。在大约6138倍MRHD的剂量下，还观察到了对发情周期、生育力、排卵和着床的额外影响。萨格列汀在体外Ames细菌试验、体外原发性人淋巴细胞细胞遗传学试验、大鼠体内口服微核试验、大鼠体内口服DNA修复研究和大鼠外周血淋巴细胞体内/体外细胞遗传学研究中，无论有无代谢激活，均无致突变或断裂作用。活性代谢物在体外Ames细菌试验中无致突变性。

IDENTIFICATION AND USE: Saxagliptin is a dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inihibitor used in the treatment of type-2 diabetes. It has been indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus in multiple clinical settings. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: Treatment with saxagliptin provided significant improvements in A1C versus placebo. Cases of overdose have been reported but most were accidental. The majority of gliptin-exposed adult and pediatric/adolescent patients were safely managed at home and when evaluated in a healthcare facility, did not require hospitalization. Intentional self-harm-adult gliptin exposures were managed in a healthcare facility but rarely resulted in hospitalization or serious morbidity at doses up to 18 times the adult therapeutic dose. Saxagliptin in healthy subjects at doses up to 400 mg daily for 2 weeks, or 80 times the maximum recommended human dose (MRHD) had no dose-related clinical adverse reactions and no clinically meaningful effect on corrected QT interval (QTc) or heart rate. ANIMAL STUDIES: Saxagliptin produced adverse skin changes in the extremities of cynomolgus monkeys (scabs and/or ulceration of tail, digits, scrotum, and/or nose). Skin lesions were reversible at doses 20 times the MRHD but in some cases were irreversible and necrotizing at higher exposures. In developmental studies, higher doses of saxagliptin that elicited maternal toxicity also increased fetal resorptions (approximately 2069 and 6138 times the MRHD). Additional effects on estrous cycling, fertility, ovulation, and implantation were observed at approximately 6138 times the MRHD. Saxagliptin was not mutagenic or clastogenic with or without metabolic activation in an in vitro Ames bacterial assay, an in vitro cytogenetics assay in primary human lymphocytes, an in vivo oral micronucleus assay in rats, an in vivo oral DNA repair study in rats, and an oral in vivo/in vitro cytogenetics study in rat peripheral blood lymphocytes. The active metabolite was not mutagenic in an in vitro Ames bacterial assay.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，使用沙格列汀治疗的血清酶升高率相似（

In large clinical trials, rates of serum enzyme elevations were similar with saxagliptin therapy (

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

沙格列汀

Compound:saxagliptin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

在健康受试者中单次口服5毫克沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆药时曲线下面积（AUC）分别为78 ng•h/mL和214 ng•h/mL。相应的血浆峰浓度（Cmax）分别为24 ng/mL和47 ng/mL。沙格列汀在重复给药后不会累积。5毫克每日一次给药后的达到最高浓度（Tmax）的中位数时间为沙格列汀2小时，其活性代谢物为4小时。生物利用度，2.5 - 50毫克剂量范围内为67%。

Following a 5 mg single oral dose of saxagliptin to healthy subjects, the mean plasma AUC values for saxagliptin and its active metabolite were 78 ng•h/mL and 214 ng•h/mL, respectively. The corresponding plasma Cmax values were 24 ng/mL and 47 ng/mL, respectively. Saxagliptin did not accumulate following repeated doses. The median time to maximum concentration (Tmax) following the 5 mg once daily dose was 2 hours for saxagliptin and 4 hours for its active metabolite. Bioavailability, 2.5 - 50 mg dose = 67%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

沙格列汀通过肾脏和肝脏途径消除。单次服用50毫克14C-沙格列汀后，分别有24%、36%和75%的剂量以沙格列汀、其活性代谢物和总放射性形式在尿液中排出。总共有22%的服用放射性在粪便中回收，代表沙格列汀剂量中通过胆汁和/或胃肠道未吸收药物的部分。

Saxagliptin is eliminated by both renal and hepatic pathways. Following a single 50 mg dose of 14C-saxagliptin, 24%, 36%, and 75% of the dose was excreted in the urine as saxagliptin, its active metabolite, and total radioactivity, respectively. A total of 22% of the administered radioactivity was recovered in feces representing the fraction of the saxagliptin dose excreted in bile and/or unabsorbed drug from the gastrointestinal tract.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

151 L

151 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

肾脏清除率，单次50毫克剂量 = 14升/小时

Renal clearance, single 50 mg dose = 14 L/h

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

进行了一项单次给药、开放标签的研究，以评估在不同程度的慢性肾功能损害（每组 N=8）的患者中沙格列汀（10毫克剂量）的药代动力学，并将其与肾功能正常者进行比较。10毫克的剂量并不是一个批准的剂量。该研究包括了根据肌酐清除率分类为轻度（>50至=80 mL/min）、中度（30至=50 mL/min）和重度（<30 mL/min）的肾损害患者，以及需要血液透析的终末期肾病 患者。... 肾功能损害的程度并不影响沙格列汀或其活性代谢物的Cmax。在轻度肾功能损害的患者中，沙格列汀及其活性代谢物的AUC值分别比肾功能正常者高出20%和70%。由于这种程度的增加并不被认为是具有临床相关性的，因此不建议对轻度肾功能损害的患者调整剂量。在中度或重度肾功能损害的患者中，沙格列汀及其活性代谢物的AUC值分别比肾功能正常者高出高达2.1倍和4.5倍。为了达到与肾功能正常患者相似的沙格列汀及其活性代谢物的血浆暴露水平，建议中度、重度肾功能损害患者以及需要血液透析的终末期肾病患者每日一次服用2.5毫克的剂量。沙格列汀可通过血液透析去除。

A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of saxagliptin (10 mg dose) in subjects with varying degrees of chronic renal impairment (N=8 per group) compared to subjects with normal renal function. The 10 mg dosage is not an approved dosage. The study included patients with renal impairment classified on the basis of creatinine clearance as mild (>50 to =80 mL/min), moderate (30 to =50 mL/min), and severe (<30 mL/min), as well as patients with end-stage renal disease on hemodialysis. ... The degree of renal impairment did not affect the Cmax of saxagliptin or its active metabolite. In subjects with mild renal impairment, the AUC values of saxagliptin and its active metabolite were 20% and 70% higher, respectively, than AUC values in subjects with normal renal function. Because increases of this magnitude are not considered to be clinically relevant, dosage adjustment in patients with mild renal impairment is not recommended. In subjects with moderate or severe renal impairment, the AUC values of saxagliptin and its active metabolite were up to 2.1- and 4.5-fold higher, respectively, than AUC values in subjects with normal renal function. To achieve plasma exposures of saxagliptin and its active metabolite similar to those in patients with normal renal function, the recommended dose is 2.5 mg once daily in patients with moderate and severe renal impairment, as well as in patients with end-stage renal disease requiring hemodialysis. Saxagliptin is removed by hemodialysis.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 安全说明：
  S24/25,S26,S28,S36/37/39
• 危险类别码：
  R28,R38,R41,R48
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

沙格列汀简介

沙格列汀是一种用于治疗2型糖尿病的药物，通过餐后刺激胰腺产生更多胰岛素来发挥作用。由美国阿斯利康和百时美施贵宝公司联合研发成功，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。2009年7月31日，该药物获美国FDA批准上市，用于成人2型糖尿病患者，同时配合饮食和运动使用。

沙格列汀最常见的副作用包括上呼吸道感染、尿路感染和头痛，其他副作用还包括过敏反应如皮疹和荨麻疹。

作用机制

沙格列汀通过阻断GLP-1的降解而发挥作用。GLP-1是一种肠内自然产生的激素，在摄入食物后促进胰岛素分泌，并加强周围组织对葡萄糖的利用度。单独使用或与二甲双胍、磺酰脲类和噻唑烷二酮类药物联合使用时，沙格列汀能改善血糖控制并降低低血糖的风险。

药理作用

沙格列汀是DPP-4竞争性抑制剂，可以减缓肠促胰岛激素的失活速度，增加其血液浓度。因此，在葡萄糖依赖的情况下减少2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平。在进餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖的方式释放胰岛素，而DPP4则会使其失活。

适应症

沙格列汀可作为单药治疗或联合盐酸二甲双胍使用。在饮食和运动的基础上，它能够改善血糖控制：当单独使用二甲双胍无法达到理想效果时，可以与之联用以增强疗效。

合成方法

沙格列汀的合成首先由1-金刚烷甲酸合成前体物109，并由Boc-L焦谷氨酸乙酯合成前体113。随后使用这两种前体制备最终产物——沙格列汀。

图1展示了人工合成沙格列汀的化学反应路线图。

生物活性

Saxagliptin（Vadimezan, NSC 640488, ASA-404）是一种选择性、可逆的DPP4抑制剂，其IC50值为26 nM。体外研究显示，它对DPP4的抑制效力显著高于其他DPP4抑制剂vildagliptin或sitagliptin（Ki分别为13和18 nM），并且具有更高的特异性。

靶点

Target	Value
DPP-4	26 nM

体外研究

Saxagliptin对DPP4的抑制常数Ki为1.3 nM，比其他两个DPP4抑制剂vildagliptin或sitagliptin（分别为13和18 nM）有效约10倍。此外，与DPP8或DPP9酶相比，Saxagliptin对DPP4的选择性更高（分别是400-和75-倍）。其活性代谢物的效力仅为原药的一半。

体内研究

Saxagliptin减少了肠降血糖激素胰高血糖素样多肽-1的降解，并增强了其作用，与改善的β细胞功能及胰高血糖素分泌抑制相关。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沙格列汀 在 水 作用下， 以 乙酸乙酯 、 异丙醇 为溶剂， 生成 沙格列汀单水化合物
  参考文献：
  名称：

  一种沙格列汀盐及其制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种沙格列汀盐及其制备方法，该盐具有式Ⅱ所示的结构，即沙格列汀游离碱与对甲苯磺酸在不同的溶液体系下成盐并得到稳定晶型的沙格列汀对甲苯磺酸盐。通过稳定性研究也表明：相对于沙格列汀一水合物、沙格列汀盐酸盐，沙格列汀对甲苯磺酸盐有更好的热稳定性。同时该盐制备方法简单，适合工业化生产。

  公开号：

  CN104370800B
• 作为产物：
  描述：

  沙格列汀单水化合物 以 水 为溶剂， 生成 沙格列汀
  参考文献：
  名称：

  Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof

  摘要：

  本发明提供了萨格列普汀席夫碱、萨格列普汀的多晶形态以及(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-异丙基氨基-2-(3-羟基-1-叠氮基)乙酰]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-碳腈的制备方法，以及其水合物和制药组合物。

  公开号：

  US08501960B2

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。