泰比培南酯 | 161715-24-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 泰比培南酯
• 中文别名: 替比培南；泰比培南匹酯；替比培南酯；替比培南匹特戊酯
• 英文名称: tebipenem
• 英文别名: Tebipenem pivoxil；orapenem；L-084；tebipenem pivoxyl；TBP；2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (4R,5S,6S)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 161715-24-8
• 化学式: C₂₂H₃₁N₃O₆S₂
• 分子量: 497.637
• InChiKey: SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N

物化性质

• 熔点：
  140-142℃
• 沸点：
  661.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  159
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

替比培南酯概述

替比培南酯由美国辉瑞公司研发，其中细粒剂则由惠氏立达公司原研开发，并于2009年2月在日本获得批准。该药物主要用于儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，是第一个用于治疗肺炎链球菌抗药株（包括持续性中耳炎和细菌性肺炎）的培南类药物。替比培南酯对肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌、流感嗜血菌、肺炎军团菌等有抑制活性，并且其抗菌效果优于亚胺培南、头孢地尼、阿莫西林和左氧氟沙星等对照药，特别是在对抗耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、耐红霉素肺炎链球菌（MRSP）及流感嗜血杆菌方面表现出极强的抗菌效果。

药理作用

替比培南酯是一种前体药物，结构特点是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，并通过在C2位形成匹伏酯来提高口服吸收性。这种设计使得替比培南酯的口服吸收性能优于大多数已上市的β-内酰胺抗生素。

适应症

替比培南酯主要用于儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，作为口服给药的碳青霉烯类抗生素，它能有效对抗多种病原菌。

临床特征 高抗菌效力

在儿童中耳炎、鼻窦炎及肺炎等常见疾病的治疗中，替比培南酯表现出显著效果。对于耐药性肺炎球菌和流感嗜血杆菌的杀菌率高达99.1%，且有效率达到98%以上。

住院必要病例的有效性

对反复发作、治疗无效或重症病例也显示出较高有效性。在儿童临床III期试验中，替比培南酯对反复性中耳炎的有效率为92.9%。

良好的口服吸收性和顺应性

1日2次的给药次数确保了足够的疗效，细粒剂形式便于儿童服用。研究显示，单次给药后的替比培南血浆浓度和AUC值均表现出良好的口服吸收效果，并且总累积尿排泄率较高。

扩大治疗范围

凭借其高效性和良好耐受性，替比培南酯不仅适用于现有口服抗菌药物难以治疗的儿童感染症，还能用于需要住院治疗的重症病例，从而扩大了门诊治疗的范围。

知识产权

经检索，在国内该产品无相关专利保护，因此不存在知识产权侵权问题。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  泰比培南酯 在 氢溴酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 tebipenem pivoxil hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  [EN] TEBIPENEM PIVOXIL CRYSTALLINE FORMS, COMPOSITIONS INCLUDING THE SAME, METHODS OF MANUFACTURE, AND METHODS OF USE
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE TEBIPÉNÈME PIVOXIL, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCÉDÉS DE FABRICATION ET D'UTILISATION

  摘要：

  本文披露了新的晶体型特比邦酯哌嗪盐形式，包括晶体型特比邦酯哌嗪乙烷磺酸盐形式（A型），晶体型特比邦酯哌嗪酮戊二酸盐形式（A型），特比邦酯哌嗪马来酸盐形式（A型和B型），特比邦酯哌嗪苹果酸盐形式（A型），特比邦酯哌嗪甲磺酸盐形式（B型），特比邦酯哌嗪溴化氢盐形式（B型）和特比邦酯哌嗪乙二胺盐形式（A型）。本文还包括一种组合物，包括晶体型特比邦酯哌嗪盐和药学上可接受的载体，并进一步包括一种治疗抗生素耐药细菌感染的方法，包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的晶体型特比邦酯哌嗪盐。

  公开号：

  WO2018145089A1
• 作为产物：
  描述：

  杂氮双环磷酸酯 在 palladium on activated charcoal 、 苄基三乙基氯化铵 、 水 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 正丁醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 泰比培南酯
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法，其包括以下步骤：向替比培南酯粗品中加入第一溶剂，搅拌，得到初溶品；在反应温度下，向初溶品中滴加第二溶剂，其后搅拌析晶；所述第一溶剂包括水，所述第二溶剂为乙腈，所述反应温度为0～60℃。本发明可制备得到高纯度、低残留溶剂量的替比培南酯晶体。

  公开号：

  CN109096283A

文献信息

• [EN] BORONIC ACID DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ACIDE BORONIQUE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：REMPEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016149393A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  Disclosed herein are antimicrobial compounds compositions, pharmaceutical compositions, the use and preparation thereof. Some embodiments relate to boronic acid derivatives and their use as therapeutic agents.

  本文揭示了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其使用和制备。一些实施例涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的使用。
• [EN] CYCLIC BORONIC ACID ESTER DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ESTERS D'ACIDE BORONIQUE CYCLIQUES ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：REMPEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016081297A1

  公开（公告）日：2016-05-26

  Disclosed herein are antimicrobial compounds, compositions, pharmaceutical compositions, and the use and preparation thereof. Some embodiments relate to cyclic boronic acid ester derivatives and their use as therapeutic agents.

  本文揭示了抗微生物化合物、组合物、药物组合物及其使用和制备方法。一些实施例涉及环硼酸酯衍生物及其作为治疗剂的使用。
• [EN] ANTIBIOTIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBIOTIQUES
  申请人：DISCUVA LTD

  公开号：WO2018037223A1

  公开（公告）日：2018-03-01

  The present invention relates to antibiotic compounds of formula (I), to compositions containing these compounds and to methods of treating bacterial diseases and infections using the compounds. The compounds find application in the treatment of infection with, and diseases caused by, Gram-positive and/or Gram-negative bacteria, and in particular in the treatment of infection with, and diseases caused by, Neisseria gonorrhoeae.

  本发明涉及公式（I）的抗生素化合物，含有这些化合物的组合物，以及使用这些化合物治疗细菌性疾病和感染的方法。这些化合物在治疗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的感染和疾病方面具有应用，特别是在治疗由淋病奈瑟菌引起的感染和疾病方面。
• Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem, L-084
  作者：Takeshi Isoda、Hideki Ushirogochi、Koichi Satoh、Tsuyoshi Takasaki、Itsuki Yamamura、Chisato Sato、Ado Mihira、Takao Abe、Satoshi Tamai、Shigeki Yamamoto、Toshio Kumagai、Yoshimitsu Nagao

  DOI：10.1038/ja.2006.34

  日期：2006.4

  We discovered an orally active carbapenem, L-084, through pharmacokinetic studies on various prodrug esters of (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid (LJC11,036). L-084 showed a strong antimicrobial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria and exhibited the highest intestinal absorption among synthesized prodrugs of LJC11,036.

  通过研究(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)吖啶-3-基]硫-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(LJC11,036)的各种前药酯的药代动力学，我们发现了一种口服有效的碳青霉烯类药物L-084。L-084对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示出强大的抗菌活性，并且在合成的LJC11,036前药中具有最高的肠道吸收率。
• 替比培南酯的制备方法
  申请人：河南全宇制药股份有限公司

  公开号：CN106083858B

  公开（公告）日：2018-02-06

  本发明提供了替比培南酯的制备方法，涉及药物合成技术领域。替比培南酯的制备方法，以1‑(4,5‑二氢‑2‑噻唑基)氮杂环丁烷‑3‑硫醇盐酸盐和1β‑甲基碳青霉烯双环母核为原料在二异丙基乙胺的存在下反应，用乙腈水溶液洗涤，得中间体Ⅰ；中间体Ⅰ与正丁醇水溶液、钯炭催化剂及碳酸氢钠混合反应，经处理得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯在二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺的存在下，经相转移催化剂的催化，反应得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与碳酸氢钠水溶液混合加入乙酸乙酯，反应精制得替比培南酯。本发明不仅明显提高了中间物的纯度和收率，而且终产物替比培南酯的纯度达到99.21~99.78%，收率达到88.7~92.1%。