泰比培南 | 161715-21-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 泰比培南
• 英文名称: Tebipenem
• 英文别名: (4R,5S,6S)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS: 161715-21-5
• 化学式: C₁₆H₂₁N₃O₄S₂
• 分子量: 383.492
• InChiKey: GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N

物化性质

• 沸点：
  624.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.75
• 溶解度：
  不溶于乙醇；温和加热时，水中≥19.15 mg/mL； DMSO 中≥24.9 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Tebipenem 是一种可口服的广谱碳青霉烯类抗生素，能够抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，但对绿脓杆菌无作用。

体外研究

在体外研究中，Tebipenem 在低微摩尔浓度下显示出缓慢的紧密结合抑制作用。具体而言，其与色原青底物硝基西林表现出 K_m 值为 0.8 μM 和 k_cat 值为 0.03 min^-1。

Tebipenem 对伯氏嗜吞噬细胞无形体（B. pseudomallei）表现出强效活性，其 MIC₅₀ 和 MIC₉₀ 值均为 2 mg/L。同时，Tebipenem 对肺炎链球菌（S. pneumoniae）也表现出良好的活性，在所有分离株中MIC范围均≤0.25 μg/mL。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  泰比培南 、 特戊酸碘甲酯 在 caesium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 以91.9%的产率得到泰比培南酯
  参考文献：
  名称：

  一种替比培南匹伏酯的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种新颖的替比培南匹伏酯的制备方法，属于化学药物合成技术领域。首次利用碳酸铯做缚酸剂将特戊酸甲酯引入替比培南匹伏酯分子的构建过程。本方法使用廉价的无机碱碳酸铯做缚酸剂，避免了相转移催化剂和有机碱的使用，有利于降低原料药成本和杂质残留的控制。新制备工艺条件温和、操作简单、收率高、反应时间短，适用于替比培南匹伏酯原料药的商业化生产。

  公开号：

  CN111592543A
• 作为产物：
  描述：

  杂氮双环磷酸酯 在 palladium on activated charcoal 、 水 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙腈 、 正丁醇 为溶剂， 生成 泰比培南
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法，其包括以下步骤：向替比培南酯粗品中加入第一溶剂，搅拌，得到初溶品；在反应温度下，向初溶品中滴加第二溶剂，其后搅拌析晶；所述第一溶剂包括水，所述第二溶剂为乙腈，所述反应温度为0～60℃。本发明可制备得到高纯度、低残留溶剂量的替比培南酯晶体。

  公开号：

  CN109096283A

文献信息

• Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem, L-084
  作者：Takeshi Isoda、Hideki Ushirogochi、Koichi Satoh、Tsuyoshi Takasaki、Itsuki Yamamura、Chisato Sato、Ado Mihira、Takao Abe、Satoshi Tamai、Shigeki Yamamoto、Toshio Kumagai、Yoshimitsu Nagao

  DOI：10.1038/ja.2006.34

  日期：2006.4

  We discovered an orally active carbapenem, L-084, through pharmacokinetic studies on various prodrug esters of (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-[1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid (LJC11,036). L-084 showed a strong antimicrobial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria and exhibited the highest intestinal absorption among synthesized prodrugs of LJC11,036.

  通过研究(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)吖啶-3-基]硫-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(LJC11,036)的各种前药酯的药代动力学，我们发现了一种口服有效的碳青霉烯类药物L-084。L-084对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示出强大的抗菌活性，并且在合成的LJC11,036前药中具有最高的肠道吸收率。
• 替比培南酯的制备方法
  申请人：河南全宇制药股份有限公司

  公开号：CN106083858B

  公开（公告）日：2018-02-06

  本发明提供了替比培南酯的制备方法，涉及药物合成技术领域。替比培南酯的制备方法，以1‑(4,5‑二氢‑2‑噻唑基)氮杂环丁烷‑3‑硫醇盐酸盐和1β‑甲基碳青霉烯双环母核为原料在二异丙基乙胺的存在下反应，用乙腈水溶液洗涤，得中间体Ⅰ；中间体Ⅰ与正丁醇水溶液、钯炭催化剂及碳酸氢钠混合反应，经处理得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯在二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺的存在下，经相转移催化剂的催化，反应得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与碳酸氢钠水溶液混合加入乙酸乙酯，反应精制得替比培南酯。本发明不仅明显提高了中间物的纯度和收率，而且终产物替比培南酯的纯度达到99.21~99.78%，收率达到88.7~92.1%。
• 替比培南匹伏酯及其合成方法
  申请人：孙艳

  公开号：CN109897042A

  公开（公告）日：2019-06-18

  替比培南匹伏酯及其合成方法。本发明涉及药物合成技术领域，包括主环与替比培南侧链缩合作用，TB‑1加氢还原反应，TB‑2中间体与特戊酸碘甲酯反应三步合成反应；本发明替比培南匹伏酯的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高；本发明替比培南匹伏酯的制备方法摒弃了传统合成需要采用柱层析等加工操作，设计出一种合理的合成路线，有效缩短反应时间，简化了后处理过程。
• 一种药用替比培南匹伏酯的制备方法
  申请人：山东华鲁制药有限公司

  公开号：CN112812116A

  公开（公告）日：2021-05-18

  本发明公开了一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，包括如下步骤：以MAP与YKTP‑1为原料依次进行缩合、还原、取代反应，取代反应后的物料经过两次纯化获得药用替比培南匹伏酯；一次纯化过程为：向取代反应后的物料中加入乙酸乙酯进行过滤，向滤液中加水并调节pH，分液获得水层，调节水层pH，采用乙酸乙酯萃取获得有机层，对有机层进行洗涤，再干燥脱色、过滤，将滤液减压浓缩，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥获得YKTP‑4；二次纯化过程为：将YKTP‑4与乙酸乙酯混合，加入活性炭搅拌后进行过滤获得滤液，将滤液减压浓缩至YKTP‑4，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得药用替比培南匹伏酯。
• 一种抗菌药物的制备方法
  申请人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药 总厂

  公开号：CN103012406B

  公开（公告）日：2016-07-27

  本发明公开了一种制备抗菌药物替比培南酯的方法。本发明以(4R，5R，6S)?3?((二苯氧磷羰基)氧基)?6?((R)?1?羟乙基)?4?甲基?7?羰基?1?氮杂双环[3.2.0]庚烷?2?烯基?2?羧酸对硝基苄酯(6?MAP(I))为原料，在碱存在下与1?(4，5?二氢?2?噻唑啉基)?3?巯基吖丁叮盐酸盐(II)反应得到(4R，5S，6S)?3?((1?(4，5?二氢?2?噻唑啉基)?3?吖丁叮基)硫基)?6?((R)?1?羟乙基)?4?甲基?7?氧?1?氮杂双环[3.2.0]庚烷?2?烯基?2?羧酸对硝基苄基酯(III)，(III)在催化氢化条件下脱去保护基得到(4R，5S，6S)?3?((1?(4，5?二氢?2?噻唑啉基)?3?吖丁叮基)硫基)?6?((R)?1?羟乙基)?4?甲基?7?氧?1?氮杂双环[3.2.0]庚烷?2?烯基?2?羧酸(IV)，(IV)在碱存在下与特戊酸氯甲酯和碘化钠或碘化钾反应得到替比培南酯(V)。本发明所选用的起始原料廉价易得，并简化了合成路线，提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体用重结晶方法进行提纯，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。