灰黄霉素 | 126-07-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 中文名称: 灰黄霉素
• 中文别名: 醋酸氟美松；醋酸氟美松.醋酸地塞美松；(+)-灰黄霉素；6"-甲基-2",4,6-三甲氧基-7-氯螺[苯并呋喃-2(3H),1"-[2]环己烯]-3,4"-二酮；6'-甲基-2',4,6-三甲氧基-7-氯螺[苯并呋喃-2(3H),1'-[2]环己烯]-3,4'-二酮
• 英文名称: griseofulvin
• 英文别名: greseofulvin；fungivin；(2S,6'R)-7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione；grieseofulvin；GSF；7-chloro-4,6-dimethoxycoumaran-3-one-2-spiro-1'-(2'-methoxy-6'-methylcyclohex-2'-en-4'-one)；(2S,5'R)-7-chloro-3',4,6-trimethoxy-5'-methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
• CAS: 126-07-8；2884-22-2
• 化学式: C₁₇H₁₇ClO₆
• mdl: MFCD00082343
• 分子量: 352.771
• InChiKey: DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N

物化性质

• 熔点：
  218-220 °C(lit.)
• 比旋光度：
  354 º (c=1, dimethylform)
• 沸点：
  469.04°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2579 (rough estimate)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，易溶于二甲基甲酰胺和四氯乙烷，微溶于无水乙醇和甲醇
• 最大波长(λmax)：
  321nm(CHCl3)(lit.)
• LogP：
  2.180
• 物理描述：
  Griseofulvin appears as white to pale cream-colored crystalline powder. Odorless or almost odorless. Tasteless. Sublimes without decomposition at 410°F. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  STOUT OCTAHEDRA OR RHOMBS FROM BENZENE
• 气味：
  ODORLESS
• 水溶性：
  -4.61
• 稳定性/保质期：
  PREPARATIONS OF GRISEOFULVIN HAVE EXPIRATION DATES OF 2-5 YR FOLLOWING THE DATE OF MFR ...
• 旋光度：
  MAX ABSORPTION (ALCOHOL): 291 NM (LOG E= 4.37); 325 NM (LOG E= 3.77); SPECIFIC OPTICAL ROTATION: +337 DEG @ 21 °C/D (ACETONE)
• 折光率：
  INDEX OF REFRACTION: 1.5403 @ 25 °C/D
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -4.44
• 碰撞截面：
  178.6 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.411
• 拓扑面积：
  71.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

主要在肝脏进行，主要代谢物是6-甲基灰黄霉素及其葡萄糖醛酸苷结合物。

Primarily hepatic with major metabolites being 6-methyl-griseofulvin and its glucuronide conjugate.

来源:DrugBank

代谢

灰黄霉素主要代谢为6-甲基灰黄霉素及其葡萄糖苷酸。

Griseofulvin is mainly metabolized to 6-dimethylgriseofulvin and its glucuronide.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

据报道，6-去甲基灰黄霉素是人类尿液中的主要代谢物...在人体内，先前报道的4-去甲基灰黄霉素未被发现。已鉴定出灰黄酸（7-氯-4,6-二甲氧基-6'-甲基灰三酚-2',3,4'-三酮）。

...IT HAS BEEN REPORTED THAT 6-DEMETHYLGRISEOFULVIN IS THE MAJOR URINARY METABOLITE...IN MAN, THE PREVIOUSLY REPORTED 4-DEMETHYL-GRISEOFULVIN WAS ABSENT. GRISEOFULVIC ACID (7-CHLORO-4,6-DIMETHOXY-6'-METHYLGRISAN-2',3,4'-TRIONE) WAS IDENTIFIED...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

主要在肝脏代谢，主要代谢物为6-甲基灰黄霉素及其葡萄糖醛酸苷结合物。 半衰期：9-21小时。

Primarily hepatic with major metabolites being 6-methyl-griseofulvin and its glucuronide conjugate. Half Life: 9-21 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

灰黄霉素是抑菌的，然而它如何抑制皮肤癣菌的生长的确切机制尚不清楚。据认为，它能抑制真菌细胞的 mitosis 和核酸合成。它还通过与 alpha 和 beta 微管蛋白结合，与纺锤体和细胞质微管结合并干扰其功能。它与人类细胞中的角蛋白结合，一旦到达真菌作用部位，它就会与真菌微管结合，从而改变真菌的 mitosis 过程。

Griseofulvin is fungistatic, however the exact mechanism by which it inhibits the growth of dermatophytes is not clear. It is thought to inhibit fungal cell mitosis and nuclear acid synthesis. It also binds to and interferes with the function of spindle and cytoplasmic microtubules by binding to alpha and beta tubulin. It binds to keratin in human cells, then once it reaches the fungal site of action, it binds to fungal microtubes thus altering the fungal process of mitosis.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

灰黄霉素治疗的患者中，多达5%的患者会出现轻至中度的血清转氨酶水平短暂升高，但这些异常通常无症状，即使在继续用药的情况下也会解决。临床上明显的肝毒性很少见，仅有个别案例报告发表。肝脏损伤通常是胆汁淤积性的，通常在治疗的前几个月内出现。过敏反应的迹象，如发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多很罕见，但灰黄霉素可能包括过敏反应，至少有一例伴随血清转氨酶升高的药物超敏反应综合征（DRESS综合征）在使用灰黄霉素时有过报道。已发表的灰黄霉素引起的肝损伤案例都是自限性的，恢复需要1到3个月。灰黄霉素可以增加肝内原卟啉的水平，并诱导处于缓解期的急性间歇性卟啉病患者发生急性卟啉病发作。

Transient mild-to-moderate elevations in serum aminotransferase levels occur in up to 5% of patients treated with griseofulvin, but these abnormalities are usually asymptomatic and resolve even with continuation of the medication. Clinically apparent hepatotoxicity is rare and only isolated case reports have been published. The liver injury is typically cholestatic and usually arises within the first few months of therapy. Signs of hypersensitivity such as fever, rash and eosinophilia are rare but griseofulvin can include hypersensitivity reactions and at least one case of DRESS syndrome accompanied by serum aminotransferase elevations has been reported with its use. Published cases of griseofulvin induced liver injury have all been self-limited, recovery requiring 1 to 3 months. Griseofulvin can increase intrahepatic levels of protoporphyrin and induce acute attacks of porphyria in patients with acute intermittent porphyria in remission.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：灰黄霉素

Compound:griseofulvin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

从胃肠道吸收不良，口服剂量的吸收率在25%到70%之间。与高脂肪餐同服或在餐后服用，吸收显著增加。

Poorly absorbed from GI ranging from 25 to 70% of an oral dose. Absorption is significantly enhanced by administration with or after a fatty meal.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在大鼠口服100毫克/千克体重（36）CL-灰黄霉素的剂量后，24小时内尿液中发现了10%的活性，在24-48小时内发现了4%。在另一项研究中，24小时内只有0.14%的类似口服剂量在大鼠尿液中被发现，而16%在粪便中回收。静脉注射灰黄霉素后，灰黄霉素在组织中均匀分布，尽管在皮肤和肺中发现了更高的水平。

IN RATS GIVEN ORAL DOSES OF 100 MG/KG BODY WT (36)CL-GRISEOFULVIN, 10% OF ACTIVITY WAS FOUND IN URINE AFTER 24 HR & 4% DURING 24-48 HR. ...IN ANOTHER STUDY, WITHIN 24-HR PERIOD ONLY 0.14% OF SIMILAR ORAL DOSES IN RATS WAS FOUND IN URINE, & 16% WAS RECOVERED IN FECES. FOLLOWING ITS IV INJECTION GRISEOFULVIN WAS DISTRIBUTED EVENLY THROUGHOUT TISSUES, ALTHOUGH HIGHER LEVELS WERE FOUND IN SKIN & LUNG.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

微型尺寸 - 可变，占口服剂量的25%至70%。超微型尺寸 - 几乎完全吸收。与高脂肪餐同服或在餐后服用，吸收显著增加。

Microsize - variable, ranging from 25 to 70% of an oral dose. Ultramicrosize - Almost completely absorbed. Absorption is significantly enhanced by administration with or after a fatty meal.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

灰黄霉素在不同的浓度下沉积在皮肤、头发和指甲的角质层中。在给药后几小时内，可以在皮肤的角质层中检测到它。口服剂量中只有非常小的一部分分布在体液和组织中。

Griseofulvin is deposited in varying concentrations in the keratin layer of the skin, hair, and nails. It can be detected in the stratum corneum of the skin within a few hours following administration. Only a very small fraction of an oral dose is distributed in the body fluids and tissues.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

消除：肾脏。少于1%的剂量以未改变的药物形式在尿液中排出。大约36%的灰黄霉素以未改变的形式在粪便中排出。

Elimination: Renal. less than 1% of a dose is excreted as unchanged drug in the urine. Approximately 36% of griseofulvin is excreted unchanged in the feces.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,T
• 安全说明：
  S22,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R61,R40,R43,R45,R60
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29419090
• RTECS号：
  WG9800000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H317,H351,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P280,P308 + P313

制备方法与用途

灰黄霉素是一种从灰黄青霉菌（Penicillium griseofulvum）中提取的抗生素，主要用于治疗由真菌引起的皮肤和指甲疾病。以下是关于灰黄霉素的一些关键信息：

1. 化学性质

• 外观与气味：白色或类白色的粉末，无臭或几乎无臭，味微苦。
• 溶解性：易溶于四氯乙烷，溶于丙酮或氯仿，微溶于甲醇或乙醇，极微溶于水。
• 熔点：218-224℃。

2. 用途

• 灰黄霉素对各种皮肤癣菌有抑制作用，包括皮表癣菌属、皮癣菌属和小孢子菌属。但对花斑癣菌、白色念珠菌和细菌无效。
• 主要用于治疗由这些真菌引起的头癣、甲癣（灰指甲）、体癣等。

3. 生产方法

灰黄霉素是从灰黄青霉菌的培养发酵液中提取得到的，是一种天然产物。其生产和分离过程较为复杂，需要严格控制培养条件和提取工艺。

4. 农业应用

• 灰黄霉素对植物的药害很轻，降解速度快，在土壤中的残留很少。
• 在农业上主要用于防治作物上的真菌病害，但由于其在环境中的快速降解特性限制了其使用范围。

5. 医学用途

• 儿童用药：2岁以下儿童缺乏应用本品的资料。
• 老年人用药：老年人中本品的应用及其与年龄关系尚无研究资料。

6. 药物相互作用

• 酒精会增加心悸、出汗等症状，不应同时使用。
• 与华法林等抗凝药物合用可能会影响药效。
• 抑制某些肝酶活性的药物如扑米酮和巴比妥类可减少灰黄霉素吸收和降低其效力。

7. 安全性

• 毒性：对温血动物毒性较低，静脉注射不会引起明显影响。
• 急性毒性（大鼠口服）：LD50值高达10,000 mg/kg以上。
• 可燃性危险特性：燃烧时会释放有毒氯化物气体。

8. 注意事项

• 治疗期间应监测血象、肝功能等指标。
• 需持续治疗直到临床症状消失和实验室检查证实病原菌被完全根除，疗程时间可能较长（如甲癣需要6个月以上）。

总之，灰黄霉素是一种有效的抗真菌药物，在适当的条件下可以用于治疗多种真菌感染。但在实际应用中需要注意其药代动力学特点以及与其他药物之间的相互作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  灰黄霉素 在 sodium azide 、 三氟乙酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以68%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法

  摘要：

  本发明属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法，该灰黄霉素衍生物具有式(I)所示化学结构式，由灰黄霉素与叠氮钠发生施密特重排反应得到灰黄霉素扩环中间体1。然后灰黄霉素扩环中间体1与C1‑6酰氯进行酰化反应，得到相应的酰基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与苄溴或C1‑6溴代烃进行取代反应，得到相应的烃基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与碘代芳基进行Buchwald‑Hartwig反应得到芳基衍生物。本发明得到的具有灰黄霉素施密特重排衍生物具有较强的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

  公开号：

  CN112979665A
• 作为产物：
  描述：

  chloroglucinol dimethyl ether 在 吡啶 、 盐酸 、 三氯化铝 、 rhodium(II) pivalate 、 2,3-二巯基丁二酸 、 三丁基膦 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 叠氮磷酸二苯酯 、 sodium methylate 、 臭氧 、 三乙胺 、 甲烷磺酰基叠氮化物 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 氯苯 、 苯 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 灰黄霉素
  参考文献：
  名称：

  Total synthesis of (+)-griseofulvin

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja00022a075

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] MICROBIOCIDAL OXADIAZOLE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXADIAZOLE MICROBIOCIDES
  申请人：SYNGENTA PARTICIPATIONS AG

  公开号：WO2017157962A1

  公开（公告）日：2017-09-21

  Compounds of the formula (I) wherein the substituents are as defined in claim 1, useful as a pesticides, especially fungicides.

  式(I)的化合物，其中取代基如权利要求1所定义，作为杀虫剂特别是杀菌剂有用。
• Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
  申请人：Brewster Kirkland William

  公开号：US20070093498A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  The present invention relates to thieno[2,3-d]-pyrimidine compounds having fungicidal activity.

  本发明涉及具有杀真菌活性的噻吩[2,3-d]-嘧啶化合物。
• [EN] SYNTHETIC ANALOGUES OF XANTHOHUMOL<br/>[FR] ANALOGUES SYNTHÉTIQUES DU XANTHOHUMOL
  申请人：UNIV PISA

  公开号：WO2014167481A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  The present invention relates to novel synthetic analogues of xanthohumol and the use thereof.

  本发明涉及新型黄葛素合成类似物及其用途。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。

表征谱图