螺佐呋酮 | 72492-12-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 中文名称: 螺佐呋酮
• 中文别名: 5-乙酰螺[苯并呋喃-2(3H),1'-环丙烷]-3-酮；螺喃酮；5-乙酰螺[苯并呋喃-2(3H),1"-环丙烷]-3-酮
• 英文名称: 5-acetylspiro-3-one
• 英文别名: spizofurone；5-acetylspiro[benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropane]-3-one；5-acetylspiro[1-benzofuran-2,1'-cyclopropane]-3-one
• CAS: 72492-12-7
• 化学式: C₁₂H₁₀O₃
• 分子量: 202.21
• InChiKey: SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  102-104° (Kawada); mp 106-107° (Watanabe)
• 沸点：
  280.32°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2076 (rough estimate)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  43.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

化学性质
从乙醇结晶，熔点为102～104°C；或在106～107°C。急性毒性LD₅₀值如下：雄性小鼠和雌性小鼠分别为1810 mg/kg 和 1740 mg/kg，而雄性大鼠和雌性大鼠则为5630 mg/kg 和 5640 mg/kg，均通过口服摄入。

用途
用于治疗胃溃疡。

生产方法
方法1：

1. 在室温下，将8.0摩尔的5-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯加入到2.0升二甲基甲酰胺悬浮液中，其中含有1.32千克碳酸钾。
2. 加热至60°C并搅拌1小时后，在5°C和3小时内逐滴加入1.32千克α-溴-γ-丁内酯。
3. 搅拌45°C下进行10小时，冷却后过滤除去不溶的无机物。
4. 减压浓缩滤液，并通过真空蒸馏去除未反应的5-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯。剩余物质（粗品化合物I）用甲醇重结晶，熔点为112～113°C。
5. 将化合物I溶于2升甲醇和2升50%氢氧化钠水溶液中，并在60°C下加热。
6. 冷却后，将反应液倾入1.5升冰水中，用2.2升浓盐酸酸化。过滤收集析出的沉淀物，用水洗涤并干燥。
7. 将所得物质溶于1升二氧六烷和1升甲苯中，并加入400克对甲苯磺酸，在装有分水器的装置中加热回流8.5小时。
8. 减压浓缩剩余物，然后将其倾入10升冰水中。过滤收集析出的沉淀物，用水洗涤并干燥后溶于乙酸乙酯。
9. 干燥后进行浓缩，并用丙酮-甲醇重结晶得化合物(Ⅱ)，总收率为45%，熔点为155～158°C。

步骤2：

1. 2.6摩尔的化合物(Ⅱ)溶于2.8升乙酸酐溶液和560毫升三乙胺，并加热回流。
2. 减压浓缩剩余物，然后将之倾入3升冰水中。过滤收集析出的沉淀物，洗涤后进行甲醇重结晶得化合物(Ⅲ)，收率为55%，熔点为132～134°C。

步骤3：

1. 7.4摩尔化合物(Ⅲ)和94克氯化钠溶于1.5升二甲亚砜中，并在150℃下搅拌1.5小时。
2. 冷却后，将反应混合物倾入冰水中。过滤收集析出的沉淀物，用水洗涤并干燥后用乙醇重结晶得螺佐呋酮，收率为88%，熔点为102～104°C。

步骤4： 化合物(I)也可直接得到化合物(Ⅲ)，方法如下：

1. 4.7毫摩尔的化合物(I)溶解在15毫升乙酸酐中，并加入3毫升三乙胺，在室温下加热回流10小时。
2. 减压浓缩后，将剩余物倾入冰水中。用乙酸乙酯提取液水洗、干燥并减压浓缩。
3. 通过硅胶层析，以四氯化碳-丙酮（5：1，体积比）洗脱收集第二组分洗脱液，并在甲醇中重结晶得化合物(Ⅲ)，收率为47%。

方法2： 一步合成法。直接从5-乙酰基-2-[(四氢-2-氧-3-呋喃基)氧]苯甲酸甲酯（化合物(I)）出发，通过一个步骤即可得到螺佐呋酮，但需要较高纯度的试剂。

1. 将4.17克1,5-二氮双环[5．4．0]十一烯-5(DBU)和67克氯化钠溶于1升二甲基甲酰胺中，在150℃下搅拌2小时滴加8摩尔的化合物(I)。
2. 加热至室温后，过滤去除杂质并用乙醇重结晶得136克螺佐呋酮，收率为67%，熔点为106-107°C。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  螺佐呋酮 在 potassium phosphate 、 硫氯五氟化物 、 正己烷 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.67h， 生成 5-(2-(pentafluoro-λ⁶-sulfanyl)acetyl)-3H-spiro[benzofuran-2,1'-cyclopropan]-3-one
  参考文献：
  名称：

  重氮化合物与五氟硫酰氯的化学选择性加氢（氯）五氟硫酰化

  摘要：

  五氟硫酰氯 (SF 5 Cl) 是将 SF 5基团结合到有机化合物中的最常用试剂。然而，SF 5 Cl的制备通常依赖于危险的试剂和专门的仪器。在本文中，我们描述了一个台架稳定的安全和实用的合成和SF的易于手柄溶液5在含Cl Ñ正己烷气体试剂-自由条件下进行。SF 5 Cl的合成应用通过与重氮化合物的前所未有的反应得到证明。在 K 3 PO 4存在下开发了 α-重氮羰基化合物的化学选择性氢和氯五氟磺基化反应或铜催化剂，分别。这些反应为获得各种具有高价值的 α-五氟硫基羰基化合物提供了直接有效的途径，可用于潜在应用。

  DOI：

  10.1002/anie.202103606
• 作为产物：
  描述：

  5-乙酰水杨酸甲酯 在 三乙胺 、 sodium chloride 作用下， 以 乙酸酐 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 螺佐呋酮
  参考文献：
  名称：

  Spirocyclopropane compounds. III. Synthesis of spiro(benzofuran-2(3H),1'-cyclopropan)-3-ones for evaluation as gastric antisecretory and antiulcer agents.

  摘要：

  苯并呋喃-2(3H),1'-环丙烷]-3-酮（VI-1）及其衍生物（VI-2至VI-75）按照之前合成螺[环丙烷-1,2'-[2H]吲哚]-3'(1'H)-酮（I）的方法合成了。这些螺[苯并呋喃-2(3H),1'-环丙烷]-3-酮被评估了其抗胃液分泌活性和对大鼠水浸束缚应激诱导的损伤的保护活性。通过在苯环的5位引入乙酰基或二甲氨基，获得了最具效力的抗溃疡化合物（VI-17和VI-55）。该系列中最有趣的成员，5-乙酰基螺[苯并呋喃-2(3H),1'-环丙烷]-3-酮（VI-17，AG-629），被选为临床研究的候选药物。

  DOI：

  10.1248/cpb.32.3532

文献信息

• Spirocyclopropane compounds. IV. Synthesis of 5-acetylspiro(benzofuran-2(3H),1'-cyclopropan)-3-one related compounds for evaluation as gastric antisecretory and antiulcer agents.
  作者：MASAZUMI WATANABE、MITSURU KAWADA、TAKEO HIRATA、YOSHITAKA MAKI、ISUKE IMADA

  DOI：10.1248/cpb.32.3551

  日期：——

  5-Acetylspiro [benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan]-3-one (1a) shows potent gastric antisecretory and antiulcer activities in rats. In an attempt to improve the pharmacological profile of 1a, we synthesized positional isomers, as well as the prenyloxy and oxime derivatives. Evaluation of their antisecretory activities and protective activities against gastric lesions induced by water-immersion restraint stress in the rat indicated that the 7-acetyl derivative (1d) was equipotent to 1a.

  5-乙酰基螺[苯并呋喃-2(3H)，1'-环丙烷]-3-酮（1a）在大鼠中显示出强大的胃抗分泌和抗溃疡活性。为了改善1a的药理学特性，我们合成了位置异构体以及 prenyl 氧基和肟衍生物。评估它们抗分泌活性以及对大鼠水浸束缚应激诱导的胃损伤的保护作用表明，7-乙酰衍生物（1d）与1a等效。
• Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers
  申请人：Satyam Apparao

  公开号：US20060046967A1

  公开（公告）日：2006-03-02

  The invention provides the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula I or intermediates thereof and one more of pharmaceutically acceptable carriers, vehicles or diluents. The invention further provides methods of preparation and methods of use of prodrugs including NO-releasing prodrugs, double prodrugs and mutual prodrugs comprising the compounds of formula I.

  本发明提供了公式(I)的化合物或其药用可接受的盐。本发明还提供了包含一个或多个公式I的化合物或其中间体以及一个或多个药用可接受的载体、车辆或稀释剂的药物组合物。本发明进一步提供了包括制备方法和使用方法在内的前药，包括释放一氧化氮的前药、双前药和相互前药，由公式I的化合物组成。
• Hydroxylated nebivolol metabolites
  申请人：O'Donnell P. John

  公开号：US20070014733A1

  公开（公告）日：2007-01-18

  Hydroxylated nebivolol metabolites increase NO release from human endothelial cell preparations in a concentration dependent fashion following acute administration. In addition, hydroxylated nebivolol metabolites, including but not limited to 4-hydroxy-6,6′difluoro-, 4-hydroxy-5-phenol-6,6′difluoro-, and 4-hydroxy-8-pheno-6,6′difluoro-, have the ability to increase the capacity for NO release in human endothelial cells following chronic administration. This invention provides hydroxylated nebivolol metabolites and compositions comprising nebivolol and/or at least one hydroxylated metabolite of nebivolol and/or at least one additional compound used to treat cardiovascular diseases or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, this invention provides methods of treating and/or preventing vascular diseases by administering at least one hydroxylated metabolite of nebivolol that is capable of releasing a therapeutically effective amount of nitric oxide to a targeted site affected by the vascular disease. Also, this invention is directed to the treatment and/or prevention of migraine headaches administering at least one hydroxylated metabolite of nebivolol. This invention may also be used in conjunction with or as a single treatment of metabolic syndrome disorders.

  羟基化奈必洛尔代谢物在急性给药后以浓度依赖性方式增加人内皮细胞制剂的一氧化氮释放。此外，羟基化奈必洛尔代谢物，包括但不限于4-羟基-6,6'-二氟代-、4-羟基-5-苯酚-6,6'-二氟代-和4-羟基-8-苯并-6,6'-二氟代-，在慢性给药后能够增加人内皮细胞的一氧化氮释放能力。本发明提供了羟基化奈必洛尔代谢物和包含奈必洛尔和/或至少一种羟基化奈必洛尔代谢物和/或至少一种用于治疗心血管疾病的附加化合物的组合物，以及可药用的盐。此外，本发明还提供了通过给药至少一种能够释放治疗有效量的一氧化氮到受血管疾病影响的靶向部位的羟基化奈必洛尔代谢物来治疗和/或预防血管疾病的方法。本发明还涉及通过给药至少一种羟基化奈必洛尔代谢物来治疗和/或预防偏头痛。本发明还可以与治疗代谢综合征障碍的其他治疗联合使用，或作为单一治疗。
• Nitric Oxide Releasing Prodrugs of Therapeutic Agents
  申请人：SATYAM Apparao

  公开号：US20110263526A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  The present invention relates to nitric oxide releasing prodrugs of known drugs or therapeutic agents which are represented herein as compounds of formula (I) wherein the drugs or therapeutic agents contain one or more functional groups independently selected from a carboxylic acid, an amino, a hydroxyl and a sulfhydryl group. The invention also relates to processes for the preparation of the nitric oxide releasing prodrugs (the compounds of formula (I)), to pharmaceutical compositions containing them and to methods of using the prodrugs.

  本发明涉及已知药物或治疗剂的一氧化氮释放前药，其在此处表示为式(I)的化合物，其中药物或治疗剂包含一个或多个功能基团，独立地选自羧酸、氨基、羟基和巯基。该发明还涉及制备一氧化氮释放前药（式(I)的化合物）的方法，含有它们的药物组合物以及使用这些前药的方法。
• Spirobenzofuranone compounds
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US04284644A1

  公开（公告）日：1981-08-18

  Novel spiro compounds of the formula: ##STR1## wherein Ring A represents a benzene ring or a naphthalene ring, said rings being unsubstituted or substituted by at least one of lower alkyl, nitro, halogen, amino which may optionally be substituted, hydroxyl which may optionally be substituted, acyl, sulfamoyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl which may optionally be substituted, ureido which may optionally be substituted, thioureido which may optionally be substituted, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, aminomethyl which may optionally be substituted, cyano and phenyl, have gastric secretion inhibitive, anti-inflammatory and analgesic activities, and are of value as drugs.

  式：##STR1##中的新螺环化合物，其中环A代表苯环或萘环，所述环未取代或被至少一种以下取代的取代基所取代：较低烷基，硝基，卤素，氨基（可选择性地被取代），羟基（可选择性地被取代），酰基，磺胺基，羧基，较低烷氧羰基，氨基甲酰（可选择性地被取代），脲基（可选择性地被取代），硫脲基（可选择性地被取代），较低烷基硫基，较低烷基亚砜基，较低烷基砜基，氨甲基（可选择性地被取代），氰基和苯基，具有抑制胃酸分泌、抗炎和镇痛活性，并且作为药物具有价值。