(5-bromothiophen-2-yl)(3-methoxy-phenyl)methanone | 1249181-52-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: (5-bromothiophen-2-yl)(3-methoxy-phenyl)methanone
• 英文别名: (5-bromothiophene-2-yl)(3-methoxyphenyl)methanone；(5-bromo-2-thienyl)(3-methoxyphenyl)methanone；(5-Bromothiophen-2-YL)(3-methoxyphenyl)methanone；(5-bromothiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanone
• CAS: 1249181-52-9
• 化学式: C₁₂H₉BrO₂S
• 分子量: 297.172
• InChiKey: FKZOJQCLAMCBFL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  411.9±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.506±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  54.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (5-bromothiophen-2-yl)(3-methoxy-phenyl)methanone 在 吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 三溴化硼 、 caesium carbonate 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 N-(3-(3-(5-(3-hydroxybenzoyl)thiophene-2-yl)phenylsulfamoyl)phenyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  在动物疾病模型中进行评估：含氟的17β-HSD1抑制剂对人和大鼠的酶均显示出强大的活性

  摘要：

  17β-雌二醇（E2）是最有效的人类雌激素，已知参与雌激素依赖性疾病（EDD）的病因，如乳腺癌和子宫内膜异位症。1型17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD1）催化E2生物合成的最后一步，因此是治疗EDD的有希望的靶标。先前描述的双环取代的羟苯基甲烷（BSHs）对人17β-HSD1具有高抑制力，但对啮齿动物17β-HSD1的活性却很小，这排除了在动物子宫内膜异位症模型中进行原理研究的证据。这项工作的目的是在BSHs类中进行结构优化，以增强对啮齿动物（小鼠和大鼠）17β-HSD1的抑制活性，同时保持对人类酶的活性。在苯甲酰基部分上引入氟原子产生具有所需性质的化合物。应用分子对接和同源性建模来阐明结合模式和种间活性差异。化合物33是两者的最有效的抑制剂的人类和大鼠17β-HSD1是最新的（IC 50  = 2nM的和97 nM的，分别地）。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.08.030
• 作为产物：
  描述：

  2-溴噻吩 、 间甲氧基苯甲酰氯 在 aluminum (III) chloride 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 (5-bromothiophen-2-yl)(3-methoxy-phenyl)methanone
  参考文献：
  名称：

  在动物疾病模型中进行评估：含氟的17β-HSD1抑制剂对人和大鼠的酶均显示出强大的活性

  摘要：

  17β-雌二醇（E2）是最有效的人类雌激素，已知参与雌激素依赖性疾病（EDD）的病因，如乳腺癌和子宫内膜异位症。1型17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD1）催化E2生物合成的最后一步，因此是治疗EDD的有希望的靶标。先前描述的双环取代的羟苯基甲烷（BSHs）对人17β-HSD1具有高抑制力，但对啮齿动物17β-HSD1的活性却很小，这排除了在动物子宫内膜异位症模型中进行原理研究的证据。这项工作的目的是在BSHs类中进行结构优化，以增强对啮齿动物（小鼠和大鼠）17β-HSD1的抑制活性，同时保持对人类酶的活性。在苯甲酰基部分上引入氟原子产生具有所需性质的化合物。应用分子对接和同源性建模来阐明结合模式和种间活性差异。化合物33是两者的最有效的抑制剂的人类和大鼠17β-HSD1是最新的（IC 50  = 2nM的和97 nM的，分别地）。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.08.030

文献信息

• [EN] SELECTIVE 17BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS DE LA 17-BÊTA-HYDROXYSTÉROÏDE DÉSHYDROGÉNASE DE TYPE 1
  申请人：UNIV SAARLAND

  公开号：WO2012025638A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  The invention relates to selective, non-steroidal 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) inhibitors their production and use, especially for the treatment and/or prophylaxis of hormone-related diseases.

  这项发明涉及选择性的、非类固醇17β-羟基类固醇脱氢酶1型（17β-HSD1）抑制剂的生产和使用，特别用于治疗和/或预防激素相关疾病。
• Inhibition of 17β-HSD1: SAR of bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones and discovery of new potent inhibitors with thioether linker
  作者：Ahmed S. Abdelsamie、Emmanuel Bey、Nina Hanke、Martin Empting、Rolf W. Hartmann、Martin Frotscher

  DOI：10.1016/j.ejmech.2014.05.074

  日期：2014.7

  breast cancer and endometriosis. The last step of its biosynthesis is catalyzed by 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β- HSD1) which consequently is a promising target for the treatment of these diseases. Recently, we reported on bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones as potent inhibitors of 17β-HSD1. The present study focuses on rational structural modifications in this compound class with

  雌二醇是人类中最有效的雌激素。已知其参与诸如乳腺癌和子宫内膜异位的雌激素依赖性疾病的发展和增殖。其生物合成的最后一步是由1β-羟基类固醇脱氢酶1（17β-HSD1）催化，因此是治疗这些疾病的有希望的靶标。最近，我们报道了作为17β-HSD1的有效抑制剂的双环取代的羟苯基甲烷。本研究的重点是对该化合物类进行合理的结构修饰，以期对其结构-活性关系（SAR）有更多的了解。（4-羟基苯基）-（5-（3-羟基苯基硫烷基）-噻吩-2-基）甲酮（25）被发现是新型有效的人类17β-HSD1抑制剂的成员。计算方法用于阐明其与靶蛋白的相互作用。该化合物还对鼠17β-HSD1酶也具有活性，因此是设计适于在动物疾病模型中评估的化合物的起点。
• Bicyclic Substituted Hydroxyphenylmethanone Type Inhibitors of 17 β‐Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (17 β‐HSD1): The Role of the Bicyclic Moiety
  作者：Alexander Oster、Tobias Klein、Claudia Henn、Ruth Werth、Sandrine Marchais‐Oberwinkler、Martin Frotscher、Rolf W. Hartmann

  DOI：10.1002/cmdc.201000457

  日期：2011.3.7

  17β‐hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β‐HSD1). It catalyzes the reduction of the weakly active estrone (E1) into E2, which is the most potent estrogen in humans. Inhibition of 17β‐HSD1 lowers intracellular E2 concentrations and thus presents a therapeutic target for estrogen‐dependent pathologies. Recently, we reported a new class of highly active and selective 17β‐HSD1 inhibitors: bicyclic substituted

  在雌激素依赖性疾病（如乳腺癌和子宫内膜异位症）的治疗中，仍需要探索一个有吸引力的靶标，该酶是雌二醇生物合成（E2）合成的最后一步：17β-羟基类固醇脱氢酶1（17β -HSD1）。它催化将活性较弱的雌酮（E1）还原为E2，这是人类中最有效的雌激素。抑制17β-HSD1可降低细胞内E2浓度，从而为雌激素依赖性疾病提供了治疗靶点。最近，我们报道了一类新型的高活性和选择性17β-HSD1抑制剂：双环取代的羟苯基甲烷。在此，描述了双环部分上的其他结构变化，特别是着眼于其羟基官能团的交换。合成了29种新型抑制剂，并在无细胞和细胞试验中评估了17β-HSD1抑制作用，对17βHSD2和雌激素受体（ER）α和β的选择性以及代谢稳定性。最好的化合物表现出IC50个值的12 n M（无细胞测定）和78 n M（细胞测定），对17β-HSD1的高选择性和合理的代谢稳定性。分子对接研究提供了对该化合物与17β-HSD1的蛋白质-配体相互作用的见解。
• Treatment of estrogen-dependent diseases: Design, synthesis and profiling of a selective 17β-HSD1 inhibitor with sub-nanomolar IC 50 for a proof-of-principle study
  作者：Ahmed S. Abdelsamie、Chris J. van Koppen、Emmanuel Bey、Mohamed Salah、Carsten Börger、Lorenz Siebenbürger、Matthias W. Laschke、Michael D. Menger、Martin Frotscher

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.11.004

  日期：2017.2

  discovery of (5-(3,5-dichloro-4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl)(2,6-difluoro-3-hydroxyphenyl)methanone 20, which displayed a sub-nanomolar IC50 towards 17β-HSD1 as well as high selectivity over the type 2 enzyme, the estrogen receptors α and β and a range of hepatic CYP enzymes. The compound did neither show cellular toxicity, nor PXR activation nor mutagenicity in the AMES II assay. Additional favourable pharmacokinetic

  当前用于雌激素依赖性疾病子宫内膜异位症的内分泌治疗剂通常会引起相当大的副作用，因为它们通过全身性地降低雌激素作用而起作用。最近的方法利用了以下事实：血浆中富含的雌激素雌激素（E1）在靶细胞中被17β-羟类固醇脱氢酶1型（17β-HSD1）激活为高雌激素雌二醇（E2）。 。17β-HSD1在子宫内膜异位症中过表达，因此是治疗该疾病的有希望的靶标，并有望减少与靶标相关的副作用。我们最近描述的具有磺酰胺部分的双环取代的羟基苯基亚甲酮类的强抑制剂在17β-HSD1的生理对手——17βHSD2上具有高分子量和低选择性。我们描述了导致（5-（3,5-二氯-4-甲氧基苯基）噻吩-2-基）（2,6-二氟-3-羟苯基）甲酮20的发现的结构优化，它显示了亚纳摩尔级对17β-HSD1的IC50以及对2型酶，雌激素受体α和β以及一系列肝CYP酶的高选择性。该化合物在AMES II分析中既未显示出细胞毒性，也未显示
• Bicyclic Substituted Hydroxyphenylmethanones as Novel Inhibitors of 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (17β-HSD1) for the Treatment of Estrogen-Dependent Diseases
  作者：Alexander Oster、Stefan Hinsberger、Ruth Werth、Sandrine Marchais-Oberwinkler、Martin Frotscher、Rolf W. Hartmann

  DOI：10.1021/jm101073q

  日期：2010.11.25

  Estradiol (E2), the most important estrogen in humans, is involved in the initiation and progression of estrogen-dependent diseases such as breast cancer and endometriosis. Its local production in the target cell is regulated by 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17 beta-HSD1), which catalyzes E2-formation by reduction of the weak estrogen estrone (E1). Because the enzyme is expressed M the diseased tissues, inhibition of 17 beta-HSD1 is considered as a promising therapy for the treatment of estrogen-dependent diseases. For the development of novel inhibitors, a structure-and ligand-based design strategy was applied, resulting in bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones. In vitro testing revealed high inhibitory potencies toward human placental 17 beta-HSD1. Compounds were further evaluated with regard to selectivity (17 beta-HSD2, estrogen receptors ER alpha and ER beta), intracellular activity (T47D cells), and metabolic stability. The most promising compounds, 14 and 15, showed IC50 values in the low nanomolar range in the cell-free and cellular assays (8-27 nM), more than 30-fold selectivity toward 17 beta-HSD2 and no affinity toward the ERs. The data obtained make these inhibitors interesting candidates for further preclinical evaluation.