6-amino-3-bromo-2-fluoro-N-methylbenzamide | 1380305-18-9

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物 - 酰胺类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 6-amino-3-bromo-2-fluoro-N-methylbenzamide
• CAS: 1380305-18-9
• 化学式: C₈H₈BrFN₂O
• 分子量: 247.067
• InChiKey: GEAYBWJCKTZDMR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  296.4±40.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.620±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-amino-3-bromo-2-fluoro-N-methylbenzamide 在 盐酸 、 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 tert-butyl 5-fluoro-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  通过联合治疗靶向 KRAS 突变癌症：5-Fluoro-4-(3H)-quinazolinone Aryl Urea pan-RAF 激酶抑制剂的发现

  摘要：

  对一系列芳基脲 RAF 抑制剂的优化导致了 II 型泛 RAF 抑制剂 GNE-0749 ( 7 ) 的鉴定，其具有氟喹唑啉酮铰链结合基序。通过最大限度地减少对常见极性铰链接触的依赖，这种铰链结合剂可以对 RAF 特异性残基相互作用做出更大的贡献，从而产生精致的激酶选择性。 C5 位点氟的策略性取代有效地掩盖了相邻的极性 NH 官能团，并通过阻碍与更强的分子晶体堆积相关的固态构象来增加溶解度。由此产生的渗透性和溶解度的改善使得口服剂量能够达到7 。 7与 MEK 抑制剂 cobimetinib 组合的体内评估表明，在 KRAS 突变异种移植小鼠模型中具有协同途径抑制和显着的肿瘤生长抑制作用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02085
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氟苯甲酸 在 溴 、 三乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 6-amino-3-bromo-2-fluoro-N-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  通过联合治疗靶向 KRAS 突变癌症：5-Fluoro-4-(3H)-quinazolinone Aryl Urea pan-RAF 激酶抑制剂的发现

  摘要：

  对一系列芳基脲 RAF 抑制剂的优化导致了 II 型泛 RAF 抑制剂 GNE-0749 ( 7 ) 的鉴定，其具有氟喹唑啉酮铰链结合基序。通过最大限度地减少对常见极性铰链接触的依赖，这种铰链结合剂可以对 RAF 特异性残基相互作用做出更大的贡献，从而产生精致的激酶选择性。 C5 位点氟的策略性取代有效地掩盖了相邻的极性 NH 官能团，并通过阻碍与更强的分子晶体堆积相关的固态构象来增加溶解度。由此产生的渗透性和溶解度的改善使得口服剂量能够达到7 。 7与 MEK 抑制剂 cobimetinib 组合的体内评估表明，在 KRAS 突变异种移植小鼠模型中具有协同途径抑制和显着的肿瘤生长抑制作用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02085

文献信息

• [EN] MACROCYCLIC KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASE MACROCYCLIQUES
  申请人：OSI PHARMACEUTICALS LLC

  公开号：WO2012074951A1

  公开（公告）日：2012-06-07

  Compounds of Formula (I): wherein variables are defined herein, and pharmaceutically acceptable salts, synthesis, intermediates, formulations, and methods of disease treatment therewith, including cancers for which FAK inhibition is beneficial.

  式(I)的化合物：其中变量在此处定义，并且其药用盐、合成、中间体、配方和治疗疾病的方法，包括对FAK抑制有益的癌症。
• MACROCYCLIC KINASE INHIBITORS
  申请人：Crew Andrew P.

  公开号：US20130261086A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  Compounds of Formula (I): wherein variables are defined herein, and pharmaceutically acceptable salts, synthesis, intermediates, formulations, and methods of disease treatment therewith, including cancers for which FAK inhibition is beneficial.

  公式（I）的化合物：其中变量在此定义，并且是药学上可接受的盐，合成，中间体，制剂以及使用其进行疾病治疗的方法，包括FAK抑制对其有益的癌症。
• Macrocyclic kinase inhibitors
  申请人：Crew Andrew P.

  公开号：US09133224B2

  公开（公告）日：2015-09-15

  Compounds of Formula (I): wherein variables are defined herein, and pharmaceutically acceptable salts, synthesis, intermediates, formulations, and methods of disease treatment therewith, including cancers for which FAK inhibition is beneficial.

  公式（I）的化合物：其中变量在此处定义，以及与之相关的药物可接受的盐，合成，中间体，配方和治疗该疾病的方法，包括FAK抑制对其有益的癌症。
• US9133224B2
  申请人：——

  公开号：US9133224B2

  公开（公告）日：2015-09-15
• Targeting KRAS Mutant Cancers via Combination Treatment: Discovery of a 5-Fluoro-4-(3<i>H</i>)-quinazolinone Aryl Urea pan-RAF Kinase Inhibitor
  作者：Malcolm P. Huestis、Darlene Dela Cruz、Antonio G. DiPasquale、Matthew R. Durk、Charles Eigenbrot、Paul Gibbons、Alberto Gobbi、Thomas L. Hunsaker、Hank La、Dennis H. Leung、Wendy Liu、Shiva Malek、Mark Merchant、John G. Moffat、Christine S. Muli、Christine J. Orr、Brendan T. Parr、Frances Shanahan、Christopher J. Sneeringer、Weiru Wang、Ivana Yen、Jianping Yin、Michael Siu、Joachim Rudolph

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02085

  日期：2021.4.8

  Optimization of a series of aryl urea RAF inhibitors led to the identification of type II pan-RAF inhibitor GNE-0749 (7), which features a fluoroquinazolinone hinge-binding motif. By minimizing reliance on common polar hinge contacts, this hinge binder allows for a greater contribution of RAF-specific residue interactions, resulting in exquisite kinase selectivity. Strategic substitution of fluorine

  对一系列芳基脲 RAF 抑制剂的优化导致了 II 型泛 RAF 抑制剂 GNE-0749 ( 7 ) 的鉴定，其具有氟喹唑啉酮铰链结合基序。通过最大限度地减少对常见极性铰链接触的依赖，这种铰链结合剂可以对 RAF 特异性残基相互作用做出更大的贡献，从而产生精致的激酶选择性。 C5 位点氟的策略性取代有效地掩盖了相邻的极性 NH 官能团，并通过阻碍与更强的分子晶体堆积相关的固态构象来增加溶解度。由此产生的渗透性和溶解度的改善使得口服剂量能够达到7 。 7与 MEK 抑制剂 cobimetinib 组合的体内评估表明，在 KRAS 突变异种移植小鼠模型中具有协同途径抑制和显着的肿瘤生长抑制作用。