2-乙基-3-甲基戊酰胺 | 852808-04-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-乙基-3-甲基戊酰胺
• 中文别名: BCL-XL/BCL-2/BCL-W抑制剂；4-[4-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]苯甲酰胺；4-[4-[(4'-氯-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲胺基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]苯甲酰胺；(R)-4-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲氨基)-1-(苯硫基)丁基-2-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰)苯甲酰胺
• 英文名称: N-(4-(4-((4'-chloro(1,1'-biphenyl)-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-(dimethylamino)-1-((phenylsulfanyl)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzenesulfonamide
• 英文别名: ABT 737；4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[4-[[(2R)-4-(dimethylamino)-1-phenylsulfanylbutan-2-yl]amino]-3-nitrophenyl]sulfonylbenzamide；4-[4-[(4'-chloro[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1-piperazinyl]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl]amino]-3-nitrophenyl]sulfonyl]benzamide；4-{4-[(4'-chloro-2-biphenylyl)methyl]-1-piperazinyl}-N-[(4-{[(2R)-4-(dimethylamino)-1-(phenylsulfanyl)-2-butanyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide；4-[4-[(4′-chloro[1,1′-biphenyl]-2-yl)methyl]-1-piperazinyl]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl]amino]-3-nitrophenyl]sulfonyl]benzamide；4-[4-[(4’-chloro[1,1’-biphenyl]-2-yl)methyl]-1-piperazinyl]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl]amino]-3-nitrophenyl]sulfonyl]benzamide；ABT‐737；Abt-737
• CAS: 852808-04-9
• 化学式: C₄₂H₄₅ClN₆O₅S₂
• 分子量: 813.441
• InChiKey: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N

物化性质

• 熔点：
  152-154°C
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  165
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  29309090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

简介

ABT-737是一种BH3模拟抑制剂，能够作用于Bcl-xL、Bcl-2和Bcl-w，在无细胞试验中其EC50值分别为78.7 nM、30.3 nM和197.8 nM；然而，它对Mcl-1、Bcl-B及Bfl-1并无抑制作用。

生物活性

ABT-737能够通过上调凋亡相关基因Bim的表达激活JNK/c-Jun信号通路，从而诱导HeLa细胞发生凋亡。使用MTT法检测其对人宫颈癌HeLa细胞生长的抑制效果，并借助流式细胞术测定细胞凋亡率及Western blot方法评估JNK、phospho-JNK、c-Jun、phospho-c-Jun以及Bim蛋白的表达量；同时，通过RT-PCR检测Bim在mRNA水平上的变化情况。应用JNK特异性抑制剂SP600125或瞬时转染siRNA以抑制JNK及c-Jun活性后，发现ABT-737诱导的Bim上调和细胞凋亡被有效阻断。

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特征

ABT-737是第一代抗凋亡BCL-2家族蛋白的小分子抑制剂。此外，它还能诱导线粒体通路的凋亡及线粒体自噬，并进入Phase 2临床试验阶段。

靶点

Target	Value
Bcl-2 (Cell-free assay)	30.3 nM (EC50)
Bcl-xL (Cell-free assay)	78.7 nM (EC50)
Bcl-w (Cell-free assay)	197.8 nM (EC50)
Bcl-B (Cell-free assay)	1.82 μM (EC50)

体外研究

ABT-737能降低BCL-2/BAX异质二聚体，促使HL60细胞凋亡但不会抑制细胞周期分布。它还能诱导细胞色素C从线粒体释放，并促进BAX构象改变和凋亡相关性。在白血病模型中，按30 mg/kg剂量处理可阻断53%的白血病负荷并延长鼠寿命，且不引起血细胞数或血清成分的变化。通过使Mcl-1失活而增强ABT-737对抵抗细胞（Hela和MCF-7）的敏感性，进而导致BAX/BAK依赖的细胞色素C释放，并延长携带BCL-2肿瘤鼠的寿命。此外，ABT-737从BCL2的BH3结合袋中取代BIM激活BAX并诱导线粒体透化作用，迅速杀死慢性淋巴细胞性白血病(CLL)细胞；Noxa正向调节增强H196细胞对ABT-737的敏感性。它还抑制多种SCLC细胞系（包括NCI-H889, NCI-H1963, NCI-H1417和NCI-H146等）的增殖并诱导其凋亡；最新的研究表明，ABT-737作用于ATLL细胞时，能够显著诱导HTLV-1感染的T细胞凋亡，并在ATLL鼠模型中显示出强抗癌活性。

体内研究

按30 mg/kg剂量应用于白血病模型，可抑制白血病负担值达53%并明显延长鼠寿命；同样，在用于移植BCL-2传感肿瘤的鼠时也表现出延长鼠寿命的效果。此外，100 mg/kg剂量作用于ATLL鼠模型显示出强抗癌活性。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  4-[[(R)-3-二甲基氨基-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯磺酰胺	(R)-4-((4-(dimethylamino)-1-(phenylthio)butan-2-yl)amino)-3-nitrobenzenesulfonamide	406233-35-0	C18H24N4O4S2	424.545

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 4-二甲氨基吡啶 、 lithium hydroxide 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 sodium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 37.75h， 生成 2-乙基-3-甲基戊酰胺
  参考文献：
  名称：

  Studies Leading to Potent, Dual Inhibitors of Bcl-2 and Bcl-xL

  摘要：

  Overexpression of the antiapototic proteins Bcl-2 and Bcl-xL provides a common mechanism through which cancer cells gain a survival advantage and become resistant to conventional chemotherapy. Inhibition of these prosurvival proteins is an attractive strategy for cancer therapy. We recently described the discovery of a selective Bcl-xL antagonist that potentiates the antitumor activity of chemotherapy and radiation. Here we describe the use of structure-guided design to exploit a deep hydrophobic binding pocket on the surface of these proteins to develop the first dual, subnanomolar inhibitors of Bcl-xL and Bcl-2. This study culminated in the identification of 2, which exhibited EC50 values of 8 nM and 30 nM in Bcl-2 and Bcl-xL dependent cells, respectively. Compound 2 demonstrated single agent efficacy against human follicular lymphoma cell lines that overexpress Bcl-2, and efficacy in a murine xenograft model of lymphoma when given both as a single agent and in combination with etoposide.

  DOI：

  10.1021/jm061152t

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] PYRROLOPYRIMIDINES AS FAK AND ALK INHIBITERS FOR TREATMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES<br/>[FR] PYRROLOPYRIMIDINES À TITRE D'INHIBITEURS DE FAK ET D'ALK POUR LE TRAITEMENT DES CANCERS ET AUTRES MALADIES
  申请人：ABBOTT LAB

  公开号：WO2012045195A1

  公开（公告）日：2012-04-12

  Disclosed are compounds which inhibit the activity of focal adhesion kinase (FAK) and anaplastic lymphoma kinase (ALK), compositions containing the compounds, and methods of treating diseases during which FAK and ALK are expressed. The diseases are, for example, cancers.

  揭示了抑制焦点粘附激酶（FAK）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）活性的化合物，含有这些化合物的组合物，以及治疗在其中FAK和ALK表达的疾病的方法。这些疾病例如包括癌症。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。