2-氨基-1,4-二氢-4-氧代蝶啶-6-羧酸 | 902135-91-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-氨基-1,4-二氢-4-氧代蝶啶-6-羧酸
• 中文别名: N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐；N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苄氨基)-1H-吡唑-3-羧胺盐酸盐
• 英文名称: AT7519
• 英文别名: 4-(2,6-dichloro-benzoylamino)-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide hydrochloride；4-(2,6-dichloro-benzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide hydrochloride；4-(2,6-dichlorobenzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidine-4yl-amide hydrochloride；4-(2,6-dichloro-benzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide；4-(2,6-dichlorobenzamido)-N-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride；4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-N-piperidin-4-yl-1H-pyrazole-5-carboxamide;hydrochloride
• CAS: 902135-91-5
• 化学式: C₁₆H₁₇Cl₂N₅O₂*ClH
• 分子量: 418.71
• InChiKey: PAOFPNGYBWGKCO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  水中≥29.93 mg/mL；超声波检测下 DMSO 中≥43.3 mg/mL； ≥8.82 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.87
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  98.9
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

AT7519 HCl 是一种多重 CDK 抑制剂，作用于 CDK1、2、4、6 和 9，在无细胞试验中 IC50 值为 10-210 nM。它对 CDK3 的抑制作用较弱，对 CDK7 几乎没有活性。处于二期研究阶段。

靶点

Target	Value
CDK9/CyclinT (无细胞试验)	<10 nM
CDK5/p35 (无细胞试验)	13 nM
CDK2/CyclinA (无细胞试验)	47 nM
GSK-3β (无细胞试验)	89 nM
CDK4/CyclinD1 (无细胞试验)	100 nM

体外研究

AT7519 是一种 ATP 竞争性 CDK 抑制剂，对 CDK1 的 Ki 值为 38 nM。除了 GSK3β（IC50 = 89 nM）以外，它对所有非 CDK 激酶都没有活性。在多种人肿瘤细胞系中表现出有效的抗增殖活性，IC50 值范围从 MCF-7 的 40 nM 到 SW620 的 940 nM 不等，与对 CDK1 和 CDK2 的抑制一致。

AT7519 在多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中诱导剂量依赖性细胞毒性，在 48 小时内 IC50 值范围为 0.5 到 2 μM，其中最敏感的 MM.1S 和 U266 细胞系 IC50 分别为 0.5 μM，而最耐药的是 MM.1R (＞2 μM)。它在外周血单核细胞 (PBMNCs) 中不会诱导细胞毒性。

AT7519 部分抑制 IL6 和 IGF-1 引起的增殖优势以及骨髓基质细胞 (BMSCs) 的保护作用，促使 RNA pol II CTD 在丝氨酸 2 和丝氨酸 5 位点快速去磷酸化，并导致转录被抑制。这些效应部分有助于 AT7519 所诱导的 MM 细胞毒性。

AT7519 还通过下调 GSK-3β 磷酸化而活化 GSK-3β，这也有助于独立于转录抑制所引起的细胞凋亡。

体内研究

在 HCT116 和 HT29 结肠癌异种移植物模型中，AT7519 (9.1 mg/kg) 每天两次给药可引起早期和晚期皮下注射的肿瘤退化。在人 MM 异种移植小鼠模型中，AT7519 处理（15 mg/kg）能够抑制肿瘤生长，并延长小鼠平均整体存活期，这与 caspase 3 活化的增加相关。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氨基-1,4-二氢-4-氧代蝶啶-6-羧酸 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺
  参考文献：
  名称：

  WO2008/1101

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-(4-(2,6-dichlorobenzamido)-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate 以73的产率得到2-氨基-1,4-二氢-4-氧代蝶啶-6-羧酸
  参考文献：
  名称：

  Pharmaceutical Compounds

  摘要：

  本发明提供了一种细胞毒性化合物或信号抑制剂与式(0)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物的组合物；其中X是一个R1-A-NR4-或5-或6-成员的碳环或杂环；A是一个键，SO2，C═O，NRg(C═O)或0(C═O)，其中Rg是氢或C1-4羟基或C1-4烷氧基取代的烷基；Y是一个键或1、2或3个碳原子长的烷基链；R1是氢；一个从3到12个环成员的碳环或杂环基团；或一个C1-8烷基基团，可选地取代一个或多个取代基，所述取代基选自卤素（例如氟）、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4单取代或双取代烷基氨基和从3到12个环成员的碳环或杂环基团，其中烷基基团的1或2个碳原子可以选为O、S、NH、SO或SO2中的原子或基团；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（例如甲氧基）；或一个C1-4烷基基团，可选地取代卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）；R3选自氢和从3到12个环成员的碳环或杂环基团；R4是氢或一个C1-4烷基基团，可选地取代卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）。

  公开号：

  US20080161251A1

文献信息

• [EN] PRODRUGS OF A CDK INHIBITOR FOR TREATING CANCERS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS D'UN INHIBITEUR DE CDK POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：RISEN SUZHOU PHARMA TECH CO LTD

  公开号：WO2020215156A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  There are provided compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and pharmaceutical compositions thereof, used for inhibition or modulation of the activity of cyclin dependent kinases (CDK) and/or glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), for the treatment of disease states or conditions mediated by cyclin dependent kinases and/or glycogen synthase kinase-3, including cancers. (I)

  提供了I式化合物，以及其药用盐和酯，以及用于抑制或调节细胞周期依赖性激酶（CDK）和/或糖原合成酶-3（GSK-3）活性的药物组合物，用于治疗由细胞周期依赖性激酶和/或糖原合成酶-3介导的疾病状态或病况，包括癌症。
• COMBINATIONS OF PYRAZOLE DERIVATIVES FOR THE INHIBITION OF CDKS AND GSK'S
  申请人：Lyons John Francis

  公开号：US20100021420A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  A combination comprising (a) a compound of formula (0): or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO 2 , C═O, NR 9 (C═O) or 0(C═O) wherein R 9 is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or an optionally substituted C 1-8 hydrocarbyl group wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy; or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; and (b) a compound of formula (I′″) or salts, tautomers, solvates and N-oxides thereof: wherein R 1 is 2,6-dichlorophenyl; R 2a and R 2b are both hydrogen; and R 3 is a group: formula (A) where R 4 is C 1-4 alkyl.

  一个组合物，包括（a）式（0）的化合物：或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X为R1-A-NR4-或5-或6-成员的碳环或杂环环；A为键，SO2，C═O，NR9（C═O）或0（C═O），其中R9为氢或C1-4烃基，可选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y为键或1至3个碳原子的烷基链；R1为氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-8烃基，其中烃基的1或2个碳原子可选择地被从O、S、NH、SO、SO2中选择的原子或基团取代；R2为氢；卤素；C1-4烷氧基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环或杂环基；和R4为氢或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；和（b）式（I′″）的化合物或其盐、互变异构体、溶剂合物和N-氧化物：其中R1为2,6-二氯苯基；R2a和R2b均为氢；和R3为一个基团：式（A），其中R4为C1-4烷基。
• [EN] 3, 4-DISUBSTITUTED 1H-PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS CYCLIN DEPENDENT KINASES (CDK) AND GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3) MODULATORS<br/>[FR] COMPOSES 1H-PYRAZOLE 3,4-DISUBSTITUES ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE KINASES DEPENDANT DES CYCLINES (CDK) ET MODULATEURS DE LA GLYCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3)
  申请人：ASTEX TECHNOLOGY LTD

  公开号：WO2005012256A1

  公开（公告）日：2005-02-10

  The invention provides compounds of the formula (0) or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof for use in the prophylaxis or treatment of disease states and conditions such as cancers mediated by cyclin-dependent kinase and glycogen synthase kinase-3. Formula (0). In formula (0): X is a group R1-A-NR4- or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, S02, C=O, NRg(C=O) or O(C=O) wherein Rg is hydrogen or C1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from 0, S, NH, SO, S02; R2 is hydrogen; halogen; C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R4 is hydrogen or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  该发明提供了以下式（0）的化合物或其盐或互变异构体或N-氧化物或其溶剂合物，用于预防或治疗由细胞周期依赖性激酶和糖原合成酶-3介导的癌症等疾病状态和病症。在式（0）中：X是一个基团R1-A-NR4-或一个5-或6-成员的碳环或杂环；A是一个键，S02，C=O，NRg（C=O）或O（C=O），其中Rg是氢或C1-4烃基，可以选择性地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y是一个键或一个由1、2或3个碳原子组成的烷基链；R1是氢；一个具有3到12个环成员的碳环或杂环基团；或一个C1-8烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基、C1-4烷氧基、氨基、单或双C1-4烃基氨基以及具有3到12个环成员的碳环或杂环基团取代，其中烃基的1或2个碳原子可以选择性地被从0、S、NH、SO、S02中选择的原子或基团所取代；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（如甲氧基）；或一个C1-4烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基或C1-4烷氧基（如甲氧基）取代；R3从氢和具有3到12个环成员的碳环或杂环基团中选择；R4是氢或一个C1-4烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基或C1-4烷氧基（如甲氧基）取代。
• 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinase and glycogen synthase kinase-3 modulators
  申请人：Astex Therapeutics, Ltd.

  公开号：US08080666B2

  公开（公告）日：2011-12-20

  The invention provides compounds of the formula (0) or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof for use in the prophylaxis or treatment of disease states and conditions such as cancers mediated by cyclin-dependent kinase and glycogen synthase kinase-3. In formula (0): X is a group R1-A-NR4— or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO2, C═O, NRg(C═O) or O(C═O) wherein Rg is hydrogen or C1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO2; R2 is hydrogen; halogen; C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R4 is hydrogen or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  该发明提供了式（0）的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或其溶剂化物，用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3介导的癌症等疾病状态和病症。在式（0）中：X是R1-A-NR4-基团或5-或6-成员的碳环或杂环；A是键，SO2，C═O，NRg（C═O）或O（C═O），其中Rg是氢或C1-4烃基，可选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y是键或1、2或3个碳原子长度的烷基链；R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或C1-8烃基，可选择地被一个或多个取代基选自卤素（例如氟）、羟基、C1-4烃基氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团取代，其中烃基的1或2个碳原子可选择地被O、S、NH、SO、SO2中的一个原子或基团取代；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（例如甲氧基）；或C1-4烃基，可选择地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）取代；R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团；以及R4是氢或C1-4烃基，可选择地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）取代。
• Combinations of Pyrazole Kinase Inhibitors and Further Antitumor Agents
  申请人：Curry Jayne Elizabeth

  公开号：US20080161355A1

  公开（公告）日：2008-07-03

  The invention provides a combination of a compound having the formula (0) and two or more further anti-cancer agents: or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is a group R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO2, C═O, NR 9 (C═O) or 0(C═O) wherein R 9 is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C 1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C 1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C 1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  本发明提供了一种由具有公式（0）的化合物和两种或更多进一步的抗癌剂组成的组合物：或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物；其中X是一个R1-A-NR4-或一个5-或6-成员的碳环或杂环环；A是一个键，SO2，C═O，NR9（C═O）或0（C═O），其中R9是氢或C1-4烃基，可以选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y是一个键或长度为1、2或3个碳原子的烷基链；R1是氢；具有3到12个环成员的碳环或杂环基团；或者是一个C1-8烃基，可以选择地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素（例如氟）、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或双C1-4烃基氨基和具有从3到12个环成员的碳环或杂环基团，其中烃基的1或2个碳原子可以选择性地被O、S、NH、SO、SO2中的一个原子或基取代；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（例如甲氧基）；或一个C1-4烃基，可以选择地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）所取代；R3选自氢和具有从3到12个环成员的碳环和杂环基团；R4是氢或一个C1-4烃基，可以选择地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）所取代。