阿比特龙 | 154229-19-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 阿比特龙
• 中文别名: 坦度酮罗；17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇； 17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇
• 英文名称: abiraterone
• 英文别名: 17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-diene-3β-ol；17-(3-pyridyl)androsta-5,16-dien-3β-ol；(3β)-17-(pyridin-3-yl)androsta-5,16-dien-3-ol；abiraterone acetate；3'-(3β-hydroxyandrosta-5,16-dien-17-yl)pyridine；(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(pyridin-3-yl)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol；CB-7598；ABT；Abi；(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-pyridin-3-yl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol
• CAS: 154229-19-3
• 化学式: C₂₄H₃₁NO
• 分子量: 349.516
• InChiKey: GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N

物化性质

• 熔点：
  227-228 °C(Solv: toluene (108-88-3))
• 沸点：
  500.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.14±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  33.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

醋酸阿比特龙通过酯酶水解成活性代谢物阿比特龙。CYP3A4和SULT2A1进一步将阿比特龙代谢成两种非活性代谢物，称为阿比特龙硫酸盐和阿比特龙N-氧化物硫酸盐。

Abiraterone acetate is hydrolyzed into active metabolite abiraterone via esterases. CYP3A4 and SULT2A1 further metabolizes abiraterone into two inactive metabolites called abiraterone sulfate and N-oxide abiraterone sulfate.

来源:DrugBank

代谢

阿比特龙已知的人类代谢物包括阿比特龙硫酸盐。

Abiraterone has known human metabolites that include abiraterone sulfate.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

接受阿比特龙治疗的患者的血清转氨酶升高发生率高达13%，而接受安慰剂或对照药物的患者为1%至8%，但这些异常通常是轻微的、暂时的，并且不伴随症状或黄疸。在接受阿比特龙治疗的患者中，谷丙转氨酶(ALT)升高超过正常上限5倍的发生率为6%，而

Serum aminotransferase elevations occur in up to 13% of patients treated with abiraterone compared with 1% to 8% receiving placebo or a comparator drug, but the abnormalities are generally mild, transient and not associated with symptoms or jaundice. ALT elevations above 5 times the upper limit of normal (ULN) occur in 6% of abiraterone treated vs

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

99%的蛋白质与酸性糖蛋白和清蛋白结合。

>99% protein bound to alpha-1-acid glycoprotein and albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

阿比特龙本身吸收不良，容易被酯酶水解。其盐形式，阿比特龙醋酸，是一种前药，具有更高的口服生物利用度，并且对酯酶有抗性。阿比特龙的药物浓度峰值在1.5到4小时内达到。阿比特龙醋酸迅速且完全去乙酰化为阿比特龙——在早期的药代动力学研究中，未检测到原始盐形式。食物和高脂肪餐会增加4.4倍的吸收。

Abiraterone itself is poorly absorbed and is susceptible to hydrolysis by esterases. The salt form, abiraterone acetate, is a prodrug which has a much higher oral bioavailability and is also esterase resistant. Peak drug concentrations of abiraterone were reached in 1.5 - 4 hours. Abiraterone acetate was rapidly and completely deacetylated into abiraterone-the parent salt form was not detectable in early pharmacokinetic studies. Food and high fat meals increases absorption 4.4-fold.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

通过粪便排出（约88%）和尿液排出（约5%）

Excreted via feces (~88%) and urine (~5%)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态分布体积= 19,669 ± 13,358 升

Vdss= 19,669 ± 13,358 L

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• 储存条件：
  | 2-8°C |

制备方法与用途

概述

阿比特龙是一种靶向细胞色素 CYP17 (17α-羟化酶/C17,20-裂解酶) 的抑制剂，通过水解产生醋酸阿比特龙。这种药物通过抑制细胞色素CYP17减少睾丸激素的生成，适用于曾经接受多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。临床试验证明，阿比特龙联合泼尼松可显著延长既往接受多西他赛化疗的转移性前列腺癌患者的生命。进一步的研究显示，阿比特龙对未接受过多西他赛化疗的患者同样具有显著疗效，并被列入转移性CRPC的一线治疗方案。最新研究还表明，阿比特龙能使局部进展或转移性前列腺癌患者获益。

应用

尽管阿比特龙仅批准应用于多烯紫杉醇化疗难治性的CRPC的治疗，但更好地理解其活性机制和耐受不良反应对于更广泛地应用于临床至关重要。Ryan等在COU-AA-302研究的中期分析中表明，醋酸阿比特龙联合强的松对1088例转移性未接受过化疗治疗的CRPC患者进行了治疗。主要观察指标为总生存率和影像学指标。结果显示，在平均8个月的时间里，相对于对照组，阿比特龙联合强的松减缓了癌症的扩散速度，将化疗时间由16.8个月推迟到25个月。

阿比特龙

阿比特龙是一种前列腺癌治疗药物，英文名称为Abiraterone。目前还未在国内上市销售，是由英国皇家马斯登医院（世界著名的癌症研究和治疗中心）的研究人员发明的。它可以抑制身体任何部位雄激素的产生，不仅能够降低代表肿瘤活性的前列腺特异性抗原(PSA)水平，还能缩小肿瘤。适用于过去有过化疗经历的患者，展现了显著的治疗希望。

阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，并对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。III期临床实验结果显示，本品能明显延长晚期前列腺癌患者包括采用一种或两种含有多烯紫杉醇化疗药但病情仍恶化的患者的生存时间，且药物副作用很小，安全性良好。

生物活性

阿比特龙（CB-7598）是一种有效的CYP17抑制剂，在无细胞试验中的IC50值为2 nM。它是一种雄性激素和rogen合成的生物抑制剂。

靶点

Target	Value
CYP17 (Cell-free assay)	2 nM

体外研究

阿比特龙与野生型和突变型雄激素受体(AR)结合。在体外，阿比特龙抑制增殖并阻断雄激素受体调节的雄激素受体阳性前列腺癌细胞基因表达。事实上，Eplerenone激活的突变型雄激素受体可被更高浓度阿比特龙抑制。阿比特龙取代野生型-AR和T877A中的配体，EC50分别为13.4 μM和7.9 μM。此外，在大鼠睾丸微粒中，阿比特龙作用于裂解酶活性, IC50为5.8 nM。阿比特龙醋酸盐显著抑制睾酮分泌(-48%)并提高LH浓度(192%)。

体内研究

在人类睾丸微粒体中，阿比特龙抑制CYP17的IC50值为72 nM。阿比特龙并不能显著降低任何器官尺寸。然而，它强烈降低了睾酮水平，几乎达到去势水平。与对照组相比，阿比特龙使95%以上的睾酮水平下降。

用途

雄激素拮抗药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿比特龙 在 dipyridine chromium(VI) oxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 以75%的产率得到17-(3-pyridyl)-3,6-dioxoandrosta-4,16-diene
  参考文献：
  名称：

  [17(20)E]-21-去甲孕烯的恶唑啉衍生物，其 A 和 B 环的结构不同。CYP17A1催化活性的容易合成和抑制

  摘要：

  [17(20)E]-21-norpregnene 的五种 4,5-dihydro-1,3-oxazole 衍生物，包括 3β-hydroxy-5-ene (1), 3,6-dioxo-4-ene (2) , 3-oxo-4-ene (3), 3α,5α-cyclo-6-oxo (4), 3β-hydroxy-6-oxo (5) 片段被合成。基于适当保护的 [17(20)E]-孕烯-21-油酸与乙醇胺在三苯基膦、四氯化碳和三乙胺存在下的反应，以改进的程序进行合成。使用酶固定化技术，通过高度灵敏的电化学方法研究了化合物 1-5 抑制 17α-羟化酶/17,20-裂解酶 (CYP17A1) 活性的效力。发现化合物 1 和 3 是有效的 CYP17A1 抑制剂，化合物 2 和 5 没有活性，化合物 4 强烈且不可逆地抑制酶活性。

  DOI：

  10.1016/j.steroids.2016.06.002
• 作为产物：
  描述：

  去氢表雄酮 在 2,6-二甲基吡啶 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 58.7h， 生成 阿比特龙
  参考文献：
  名称：

  基于结构的抑制剂设计，与细胞色素 P450 21A2 相比，对类固醇细胞色素 P450 17A1 的选择性有所提高。

  摘要：

  抑制雄激素生物合成在临床上可有效治疗雄激素反应性前列腺癌。阿比特龙是雄激素生物合成所需的细胞色素 P450 17A1 (CYP17A1) 的临床一流抑制剂。然而，阿比特龙也会引起高血压、低钾血症和水肿，部分原因可能是由于另一种类固醇生成细胞色素 P450 CYP21A2 的脱靶抑制。阿比特龙类似物的设计基于结构证据，即 B 环取代基可能有利地与结合 CYP17A1 的极性残基相互作用，并与 CYP21A2 活性位点中的残基发生空间冲突。与阿比特龙的 6.6 倍相比，最好的类似物将 CYP17A1 抑制的选择性提高了 84 倍。与 CYP17A1 的共结晶验证了与 CYP17A1 活性位点残基的预期新接触。将这些类似物对接至 CYP21A2 中发现了空间冲突，这可能是结合减少和 CYP21A2 抑制的基础。总体而言，这些类似物可能以减少副作用的形式提供临床优势。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00419
• 作为试剂：
  描述：

  二氯甲烷 、 阿比特龙 、 甲醇 在 二氯甲烷 、 甲醇 、 阿比特龙 作用下， 45.0 ℃ 、13.51 MPa 条件下， 反应 6.0h， 生成 去氢表雄酮
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing 17-substituted steroids

  摘要：

  本发明涉及一种制备17-取代类固醇的方法，更具体地，涉及一种通过关键的3-甲酸酯中间体高产高纯合成阿比特龙或其衍生物的改进方法。

  公开号：

  US09353145B2

文献信息

• [EN] BENZAMIDE OR BENZAMINE COMPOUNDS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS FOR THE TREATMENT OF HUMAN CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZAMIDE OU BENZAMINE À UTILISER EN TANT QU'ANTICANCÉREUX POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS HUMAINS
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2017007634A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The described invention provides small molecule anti-cancer compounds for treating tumors that respond to cholesterol biosynthesis inhibition. The compounds selectively inhibit the cholesterol biosynthetic pathway in tumor-derived cancer cells, but do not affect normally dividing cells.

  所描述的发明提供了用于治疗对胆固醇生物合成抑制作出反应的肿瘤的小分子抗癌化合物。这些化合物选择性地抑制肿瘤来源的癌细胞中的胆固醇生物合成途径，但不影响正常分裂的细胞。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：TAVARES FRANCIS XAVIER

  公开号：WO2016168118A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Novel compounds of formula (II) are disclosed. Compounds of formula (II) comprise ornithine derivatives or compounds that may metabolize to ornithine. Also disclosed are methods for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease using compounds of formula (II).

  公开了化学式（II）的新化合物。化学式（II）的化合物包括鸟氨酸衍生物或可能代谢成鸟氨酸的化合物。还公开了使用化学式（II）的化合物治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的方法。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)