N-(2,4-difluorobenzyl)-1-hydroxy-8-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide | 1561139-41-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(2,4-difluorobenzyl)-1-hydroxy-8-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
• 英文别名: N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-1-hydroxy-8-methoxy-2-oxo-quinoline-3-carboxamide；N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-1-hydroxy-8-methoxy-2-oxoquinoline-3-carboxamide
• CAS: 1561139-41-0
• 化学式: C₁₈H₁₄F₂N₂O₄
• 分子量: 360.317
• InChiKey: UCYUQAJXHYMUNX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2,4-difluorobenzyl)-1-hydroxy-8-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide 在 三溴化硼 、 甲醇 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以38%的产率得到N-(2,4-difluorobenzyl)-1,8-dihydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  含双环 1-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide 的 HIV-1 整合酶抑制剂对含有 Raltegravir 抗性整合酶突变体的细胞具有高抗病毒效力

  摘要：

  整合酶 (IN) 抑制剂是为治疗 HIV-1 感染而开发的最新一类抗逆转录病毒药物。Merck 的 Raltegravir (RAL)（2007 年 10 月）和 Gilead 的 Elvitegravir（EVG）（2012 年 8 月）作为 IN 链转移抑制剂 (INSTI)，是首批获得 FDA 批准的抗 IN 药物。然而，该病毒对RAL和EVG均产生耐药性，并且对这两种药物存在广泛的交叉耐药性。需要新的“第二代” INSTI 对 IN 的 RAL 和 EVG 抗性菌株具有更大的功效。FDA 最近批准了第一代第二代 INSTI，即 GSK 的 Dolutegravir (DTG)（2013 年 8 月）。我们当前的文章描述了一系列 1,8-dihydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides、1,4-dihydroxy-2-oxo-1,2-dihydro

  DOI：

  10.1021/jm401902n
• 作为产物：
  描述：

  diethyl 2-(3-methoxy-2-nitrobenzylidene)malonate 在 platinum(IV) oxide 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 N-(2,4-difluorobenzyl)-1-hydroxy-8-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  含双环 1-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide 的 HIV-1 整合酶抑制剂对含有 Raltegravir 抗性整合酶突变体的细胞具有高抗病毒效力

  摘要：

  整合酶 (IN) 抑制剂是为治疗 HIV-1 感染而开发的最新一类抗逆转录病毒药物。Merck 的 Raltegravir (RAL)（2007 年 10 月）和 Gilead 的 Elvitegravir（EVG）（2012 年 8 月）作为 IN 链转移抑制剂 (INSTI)，是首批获得 FDA 批准的抗 IN 药物。然而，该病毒对RAL和EVG均产生耐药性，并且对这两种药物存在广泛的交叉耐药性。需要新的“第二代” INSTI 对 IN 的 RAL 和 EVG 抗性菌株具有更大的功效。FDA 最近批准了第一代第二代 INSTI，即 GSK 的 Dolutegravir (DTG)（2013 年 8 月）。我们当前的文章描述了一系列 1,8-dihydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides、1,4-dihydroxy-2-oxo-1,2-dihydro

  DOI：

  10.1021/jm401902n

文献信息

• [EN] COMPOUNDS FOR INHIBITING DRUG-RESISTANT STRAINS OF HIV-1 INTEGRASE<br/>[FR] COMPOSÉS POUR INHIBER DES SOUCHES RÉSISTANTES AUX MÉDICAMENTS D'INTÉGRASE DE VIH-1
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2014186398A1

  公开（公告）日：2014-11-20

  A method of inhibiting drug -resistant HIV-1 integrase in a subject comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, having a structure of: wherein X is N, C(OH), or CH; Y is H or OH; each of Z1-Z5 is independently H or halogen; R4 is H, OH, NH2, NHR8, NR8R9 or R8; R5, R6, and R7 is each independently H, halogen, OR8, R8, NHR8, NR8R9, CO2R8, CONR8R9, SO2NR8R9, or R5 and R6 together with the carbon atoms to which R5 and R6 are attached form an optionally-substituted carbocycle or optionally-substituted heterocycle; and R8 and R9 is each independently H, optionally-substituted alkyl, optionally-substituted alkenyl, optionally- substituted alkynyl, optionally-substituted aryl, optionally-substituted cycloalkyl, optionally-substituted cycloalkylene, optionally-substituted heterocycle, optionally-substituted amide, optionally-substituted ester, or R8 and R9 together with the nitrogen to which R8 and R9 are attached form an optionally-substituted heterocycle.

  在需要的患者中给予一种化合物（公式I）的治疗有效量，或其药用盐或酯，以抑制患者体内的耐药HIV-1整合酶。该化合物的结构为：其中X为N、C（OH）或CH；Y为H或OH；Z1-Z5中的每一个独立地为H或卤素；R4为H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；R5、R6和R7每一个独立地为H、卤素、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9，或者R5和R6与其连接的碳原子形成一个可选择取代的碳环或可选择取代的杂环；R8和R9每一个独立地为H、可选择取代的烷基、可选择取代的烯基、可选择取代的炔基、可选择取代的芳基、可选择取代的环烷基、可选择取代的环烷基烯、可选择取代的杂环、可选择取代的酰胺、可选择取代的酯，或者R8和R9与其连接的氮原子形成一个可选择取代的杂环。
• COMPOUNDS FOR INHIBITING DRUG-RESISTANT STRAINS OF HIV-1 INTEGRASE
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SEC., DEPT. OF HEALTH AND HUMAN SERVICES

  公开号：US20160083382A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  A method of inhibiting drug-resistant HIV-1 integrase in a subject comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, having a structure of: wherein X is N, C(OH), or CH; Y is H or OH; each of Z 1 -Z 5 is independently H or halogen; R 4 is H, OH, NH 2 , NHR 8 , NR 8 R 9 or R 8 ; R 5 , R 6 , and R 7 is each independently H, halogen, OR 8 , R 8 , NHR 8 , NR 8 R 9 , CO 2 R 8 , CONR 8 R 9 , SO 2 NR 8 R 9 , or R 5 and R 6 together with the carbon atoms to which R 5 and R 6 are attached form an optionally-substituted carbocycle or optionally-substituted heterocycle; and R 8 and R 9 is each independently H, optionally-substituted alkyl, optionally-substituted alkenyl, optionally-substituted alkynyl, optionally-substituted aryl, optionally-substituted cycloalkyl, optionally-substituted cycloalkylene, optionally-substituted heterocycle, optionally-substituted amide, optionally-substituted ester, or R 8 and R 9 together with the nitrogen to which R 8 and R 9 are attached form an optionally-substituted heterocycle.

  本方法涉及在需要抑制药物耐药性HIV-1整合酶的主体中向其施用公式I的化合物的治疗有效量，或其药学上可接受的盐或酯，其结构为：其中X为N，C（OH）或CH；Y为H或OH；Z1-Z5中的每一个独立为H或卤素；R4为H，OH，NH2，NHR8，NR8R9或R8；R5、R6和R7各自独立为H，卤素，OR8，R8，NHR8，NR8R9，CO2R8，CONR8R9，SO2NR8R9或R5和R6与R5和R6附着的碳原子一起形成可选地取代的碳环或可选地取代的杂环；R8和R9各自独立为H，可选地取代的烷基，可选地取代的烯基，可选地取代的炔基，可选地取代的芳基，可选地取代的环烷基，可选地取代的环烷基，可选地取代的杂环，可选地取代的酰胺，可选地取代的酯，或R8和R9与R8和R9附着的氮一起形成可选地取代的杂环。
• Compounds for inhibiting drug-resistant strains of HIV-1 integrase
  申请人：The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services

  公开号：US10208035B2

  公开（公告）日：2019-02-19

  A method of inhibiting drug-resistant HIV-1 integrase in a subject comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, having a structure of: wherein X is N, C(OH), or CH; Y is H or OH; each of Z1-Z5 is independently H or halogen; R4 is H, OH, NH2, NHR8, NR8R9 or R8; R5, R6, and R7 is each independently H, halogen, OR8, R8, NHR8, NR8R9, CO2R8, CONR8R9, SO2NR8R9, or R5 and R6 together with the carbon atoms to which R5 and R6 are attached form an optionally-substituted carbocycle or optionally-substituted heterocycle; and R8 and R9 is each independently H, optionally-substituted alkyl, optionally-substituted alkenyl, optionally-substituted alkynyl, optionally-substituted aryl, optionally-substituted cycloalkyl, optionally-substituted cycloalkylene, optionally-substituted heterocycle, optionally-substituted amide, optionally-substituted ester, or R8 and R9 together with the nitrogen to which R8 and R9 are attached form an optionally-substituted heterocycle.

  一种抑制受试者体内耐药 HIV-1 整合酶的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式 I 化合物或其药学上可接受的盐或酯，其结构为： 其中 X 是 N、C(OH)或 CH； Y 是 H 或 OH； Z1-Z5 各自独立地为 H 或卤素； R4 是 H、OH、NH2、NHR8、NR8R9 或 R8； R5、R6 和 R7 各自独立地为 H、卤素、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9，或 R5 和 R6 与 R5 和 R6 所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；以及 R8 和 R9 各自独立地为 H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环亚烷基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或 R8 和 R9 与 R8 和 R9 所连接的氮一起形成任选取代的杂环。
• US9676771B2
  申请人：——

  公开号：US9676771B2

  公开（公告）日：2017-06-13
• Bicyclic 1-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide-Containing HIV-1 Integrase Inhibitors Having High Antiviral Potency against Cells Harboring Raltegravir-Resistant Integrase Mutants
  作者：Xue Zhi Zhao、Steven J. Smith、Mathieu Métifiot、Barry C. Johnson、Christophe Marchand、Yves Pommier、Stephen H. Hughes、Terrence R. Burke

  DOI：10.1021/jm401902n

  日期：2014.2.27

  the identification of noncytotoxic inhibitors that exhibited single digit nanomolar EC50 values against HIV-1 vectors harboring wild-type IN in cell-based assays. Importantly, some of these new inhibitors retain greater antiviral efficacy compared to that of RAL when tested against a panel of IN mutants that included Y143R, N155H, G140S/Q148H, G118R, and E138K/Q148K.

  整合酶 (IN) 抑制剂是为治疗 HIV-1 感染而开发的最新一类抗逆转录病毒药物。Merck 的 Raltegravir (RAL)（2007 年 10 月）和 Gilead 的 Elvitegravir（EVG）（2012 年 8 月）作为 IN 链转移抑制剂 (INSTI)，是首批获得 FDA 批准的抗 IN 药物。然而，该病毒对RAL和EVG均产生耐药性，并且对这两种药物存在广泛的交叉耐药性。需要新的“第二代” INSTI 对 IN 的 RAL 和 EVG 抗性菌株具有更大的功效。FDA 最近批准了第一代第二代 INSTI，即 GSK 的 Dolutegravir (DTG)（2013 年 8 月）。我们当前的文章描述了一系列 1,8-dihydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides、1,4-dihydroxy-2-oxo-1,2-dihydro